【衡道丨文汇】全面讲析蕈样霉菌病(MF) / 开普饭

今天的衡道病理文汇，是由上海瑞金医院的笪倩老师带来的蕈样霉菌病(MF)，和小衡一起读读吧。

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上海瑞金医院

主治医师硕士

笪倩

病史

患者，女性，45岁；于2014年无明显诱因下右下腹出现一圆形斑片；2015年，大腿内侧出现点状红斑，外院诊断为“玫瑰糠疹”，后皮疹发至全身，呈斑片鳞屑状；2017年8、9月间前腋下、腹股沟处出现肿瘤样皮疹；2018年3月至我院皮肤科住院治疗。

入院后做【PET-CT】提示：

1. 头颅、左腋下、双侧肩部及腹部皮肤多处局部增厚，代谢增高，结合病史考虑淋巴瘤浸润；

2. 左腮腺区、左颈部、双侧颈背部皮下、双侧腋窝、双侧腹股沟多发结节和淋巴结代谢增高，考虑淋巴瘤浸润。

专科查体

额头、耳廓、颧部可见对称分布的水肿性红斑，有糜烂、渗出改变；头部可见片状红斑，及糠状鳞屑附着，躯干、四肢可见大小不一的紫红色斑块、肿瘤，最大的3.5cm大；可触及肿大的颈部、腋窝、腹股沟淋巴结。

大体检查

“右锁骨上皮肤”皮肤组织一块，大小2.0×1.5×1.2cm，皮肤表面见一隆起，范围约2.0×1.2cm，切面灰白，质地中等。

镜下表现

肿瘤组织主要位于真皮乳头层与真皮网状层，呈浸润性生长，正常组织与肿瘤组织分界较为清晰。

肿瘤组织呈弥漫性、片状生长；破坏皮肤正常结构。

肿瘤破坏真皮网状层固有结构，中间穿插固有的粗大的纤维胶原。

肿瘤细胞围绕在血管周围；肿瘤细胞中等-大细胞大小，具有一定量胞浆，中等大小细胞呈现出不规则的复杂扭曲的核膜，可见脑回型的核，细胞核浓染；大细胞量约25%，大细胞可见1-多个核仁，核分裂像容易找见。

肿瘤细胞局部区域侵犯表皮，局部区域形成Pautrier’s微脓肿。

正常表皮结构被破坏，角化层内可见角化不全，侵犯至表皮的肿瘤细胞亦可中等大小-大细胞，周围可见散在其他炎症细胞浸润。

鉴别诊断

原发皮肤的间变大细胞淋巴瘤(cALCL)
蕈样霉菌病伴大细胞转化
原发性皮肤NK/T淋巴瘤
高度侵袭性大B细胞淋巴瘤
原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤

免疫组化

TCR基因重排

最终诊断

肿瘤细胞CD3（+），CD5（+），CD2（+），CD4（+），Bcl-2（+），CD8（部分+），CD30（少量+），Ki67（约70%+），CD7（-），TIA-1（-），CD20（-），CD79α（-），Granzyme B（-），ALK-1（-），CD21（-），CD56（-）；EBV原位杂交：EBER（-）。

TCR基因重排：T淋巴瘤克隆性基因重排检查结果为阳性。

“右锁骨上皮肤”结合临床病史、免疫组化标记及TCR基因重排结果，符合蕈样霉菌病，部分向大细胞转化。

———— / 关于蕈样霉菌病(MF)/ ————

蕈样霉菌病的概论

蕈样霉菌病(MF)是一种表皮型、原发的皮肤T细胞淋巴瘤，其特征是小到中等大小的T淋巴细胞浸润并伴有脑回样核；
蕈样霉菌病特征是斑片、斑块和肿瘤的演变（但并非所有患者都会经历、或以线性的方式经历这三个分期）；
MF患者的预后很大程度取决于皮损的类型和程度。

蕈样霉菌病(MF)的前世今生

MF于1806年由Alibert首先命名，之后Bazin指出了该病的3个不同时期，故经典的MF称之为 “Alibert-Bazin”型。
2005年美国《血液》杂志发表了世界卫生组织(WHO)和EORTC共同确定的皮肤淋巴瘤分类，正式名称为“WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类”；分类中将MF定义为一种独立的疾病，除经典型MF外，还具有多种临床病理变异形态：包括亲毛囊型、亲汗腺型、肉芽肿型、红皮病型、色素减退和色素增加型、水疱大疱型、脓疱型、色素性紫癜型、疣状／过度角化型、鱼鳞病型、单一损害型等。

蕈样霉菌病(MF)的流行病学

蕈样真菌病是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤，约占所有原发皮肤淋巴瘤的50%。
大多数患者为成年人/老年人，但也可在儿童和青少年中观察到这种疾病；男女比例为2:1。
在世界范围内，发病率约为每百万人10例，具有明显的区域差异，黑人发病率更高。真菌病风险的增加与几种职业有关，包括农作物和蔬菜种植、绘画、木工和木工；这些发现提示可能的环境辅助因素在疾病的发病机制中；肥胖和吸烟史会增加患病的风险。

蕈样霉菌病(MF)的发病位置

这种疾病通常局限于皮肤；晚期时发生于皮肤外，主要发生在淋巴结、肝脏、脾脏、肺和血液，骨髓很少受累。

蕈样霉菌病和Sezary综合征的肿瘤-淋巴结-转移-血液(TNMB)分期

T(皮肤)

T1局限性斑片／斑块(受累面积<10％全部皮肤)

T2全身性斑片／斑块(受累面积≥10％全部皮肤)

T3一个或者多个肿瘤（直径≥1 cm ）

T4红色斑片／斑块汇合，覆盖身体表面≥80%的面积

N(淋巴结)

N0无肿大淋巴结

N1有淋巴结肿大，组织学上无受累表现

N2有淋巴结肿大，组织学受累(淋巴结结构未破坏)

N3有淋巴结肿大，组织学受累(淋巴结结构[部分]消失)

M(内脏器官)

M0无内脏器官受累

M1有内脏器官受累

B(血液)

B0无循环的异形(Sezary)细胞(或<5％淋巴细胞)

B1低血液肿瘤负荷(≥5％的淋巴细胞为Sezary细胞，但未达到B2标准)

B2高血液肿瘤负荷(Sezary细胞≥1000／pL, 阳性克隆)

表1 蕈样霉菌病和Sezary综合征的肿瘤-淋巴结-转移-血液(TNMB)分期，依据国际皮肤淋巴瘤学会(ISCL)和欧洲癌症研究与治疗组织皮肤淋巴瘤工作组(EORTC)．

蕈样霉菌病的临床特征

蕈样霉菌病的临床病程缓慢，从斑片到浸润性更强的斑块，最后发展为肿瘤，可能需要数年甚至数十年的时间。
斑片期MF的临床表现：不对称的，形状不规则的鳞屑和红斑样的斑点和斑片；常会影响不受到太阳照射的皮肤区域：如臀部，躯干下部，乳房和腿部。
斑块期MF的临床表现：病损通常边界清楚，可为红色、紫色或褐色；斑块通常出现在与斑片分布相似的身体部位，可以相互融合形成弓形或波浪状的边缘。

图1、图2. 早期蕈样霉菌病。

肿瘤期MF的临床表现：特征性表现为斑片、斑块和肿瘤的结合体；出现大的带红色或蓝色的结节，其表面光滑或有溃疡形成。

图3. 肿块期蕈样霉菌病。

蕈样霉菌病(MF)的组织学特点

斑片期MF：

a)病变呈表面带状或苔藓样浸润，主要由淋巴细胞和组织细胞组成；

b)非典型细胞具有小到中等大小，富含染色质、脑回型核和胞质透明的异型淋巴细胞；

c)异型淋巴细胞多局限于表皮，孤立或连续线性的形式增殖于表皮基底层，也可聚集成簇形成Pautrier微脓肿；较为特征的是光晕细胞（具有清晰的胞质边缘）单个或线性分布；

图4. 早期MF，病变呈表面带状或苔藓样浸润

图5. 早期MF，可见较为特征的光晕细胞

斑块期MF：

a)表皮常常增生；

b)异型淋巴细胞常呈现出不规则的复杂扭曲核膜，细胞核浓染，位于真皮上层呈致密带状苔藓样浸润；

c)嗜表皮现象通常很明显，部分病例可见到Pautrier’s微脓肿；可以见到与其它炎症细胞（嗜酸性粒细胞和浆细胞）混合的现象；

图6. MF，Pautrier’s微脓肿形成

肿瘤期MF：

a)随着肿瘤的进展，可浸润皮下脂肪组织，并可能失去表皮趋向性；

b)肿瘤细胞数量和大小增加，小、中、大的脑回样核的细胞比例变化，具有多形核及核仁，核分裂象常见；

c)伴有大细胞转化的MF，一般都与侵袭性的临床过程及不良预后有关，急性起病，出现全身病变，同时可侵犯毛囊；肿瘤细胞可伴有大细胞转化诊断标准：大细胞浸润占整个肿瘤细胞超过25%或形成镜下结节；

d)蕈样霉菌病患者淋巴结肿大常表现为皮病性淋巴结炎，由于组织细胞数量多，胞质丰富，呈交叉状，常伴有皮质旁扩张。

图7. MF伴有大细胞转化

图1-7，均选自WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues

蕈样霉菌病(MF)的免疫组化标记

肿瘤细胞CD2+，CD3+，CD5+，CD4+，可出现部分T细胞相关抗原表达的丢失，最常观察到的为CD7丢失，其次是CD5；多达20％的病例可出现CD8+，其临床行为与 CD4+MF相似，在儿童MF中CD8+表型被广泛报道；
肿瘤细胞中CD30的部分表达可能出现在所有阶段，特别是在该病的斑块和肿瘤中；MF伴大细胞转化时，大细胞免疫组化标记CD30可以阳性，也可以阴性；表皮中CD30+的细胞百分比越高，诊断分期越高，并不局限于大细胞转化的MF；
表皮中、真皮中KI67的细胞百分比越高，诊断分期越高；真皮内KI67水平是独立的不良预后的指标；
细胞毒颗粒相关蛋白在早期斑块病变中少见表达，但在晚期病变的肿瘤细胞中可能存在；MF伴大细胞转化时，CXCR3表达丢失，提示预后不佳；
CXCL-12：表达在内皮细胞及间质细胞中

CXCR4：CXCL-12的受体，大多数造血细胞中有表达，CD4+的T细胞，B细胞，中性粒细胞，树突细胞，多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中表达；CXCL12及其受体CXCR4在MF组表达明显高于健康组(p < 0.001)；CXCR4/CXCL12轴可能在MF的早期和晚期发展中起重要作用。
Clusterin分子量80 kDa，定位于8p21；Clusterin是一种广泛表达的糖蛋白，首次从睾丸液中分离出来，因其诱导Sertoli细胞聚集的能力而得名；Clusterin在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL，系统及皮肤型)中表达，这有助于区分ALCL与其他肿瘤，如经典霍奇金淋巴瘤；经典型MF表达Clusterin率较低，当MF伴有大细胞转化时，可伴有Clusterin表达，有文献报道超过50%；免疫组化标记染色以高尔基体为主，偶有胞质表达。

图8、9. 均选自《Expression Correlates With Stage and Presence of Large Cells in Mycosis Fungoides》

蕈样霉菌病(MF)的基因检测

在大多数情况下，TCR克隆性重排；STAT3的构性激活、CDKN2A(也称为p16INK4a)和PTEN的失活被认为可能与疾病进展相关。

蕈样霉菌病(MF)的鉴别诊断

MF的早期病变经常给诊断造成很大的困难，因为它的临床和组织病理学特征可以模仿各种皮肤的炎性疾病；而且临床和病理学的结果可能相互冲突，一些经典的组织学特征，如淋巴细胞的异型性和嗜表皮性可能缺如；2005年，国际皮肤淋巴瘤协会(ISCL)开发了一种算法，将临床、组织病理学、分子生物学和免疫学标准纳入评分系统，总共累计4分以上即可诊断，以帮助诊断早期MF。

MF（LCT-MF）伴大细胞转化需同原发皮肤的间变大细胞淋巴瘤相鉴别

a)形态学有交叉，部分病例鉴别诊断有争议；

b)一般认为皮肤间变性大细胞淋巴瘤(cALCL)预后良好，而LCT-MF预后不佳；

c)cALCL目前被定义为由间变性、多形性或免疫母细胞形态的大细胞组成的皮肤肿瘤，大多数([75%])肿瘤细胞表达CD30抗原；

d)cALCL患者没有MF相关的临床病史及临床证据，LCT-MF时CD30可阳性，可阴性。

原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤

a)γδ型细胞毒性T细胞来源的侵袭性肿瘤；预后不良；

b)罕见，约占多有皮肤淋巴瘤<1%；患者多为成年人，多发性病变；

c)病变分布与皮损表现：亲表皮型——丘疹、斑块，亲真皮型——结节，皮下型——结节；

d)B症状常见，可扩散至结外或黏膜，少累及造血器官；

e)肿瘤细胞中等-大细胞，常伴随坏死及凋亡，免疫组化表达γδTCR及细胞毒标记。

蕈样霉菌病(MF)的亚型

亲毛囊性MF(FMF，又名毛囊萎缩性 MF，毛囊中心性MF)，MF的一种偏好毛囊的亚型；亲毛囊性MF比经典型MF更难治疗，预后更差，5年生存率大约60％-70％。

a)临床上表现为红色斑片，硬化的斑块或者肿瘤，瘙痒和继发性细菌感染的频繁发生；

b)皮损常累及头颈部，以眉部累及为特征性表现，而且几乎都伴随脱发；

c)尽管大多数都发生于成年男性，但在儿童和青少年中也有报道；

d)组织学表现表现为致密的、小到中等大小的、不规则细胞核的淋巴细胞浸润，通常具有炎性细胞的背景（包括嗜酸性粒细胞和浆细胞），它们以单个或集合的形式包围和浸润毛囊上皮，无表皮性肿瘤浸润，有或无滤泡性黏液病；部分病例显示毛囊的黏液海绵样变性；其免疫组化表型与经典MF一致。

图10、11. 亲毛囊性MF及胶体铁染色，均选自WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues

图12. 左侧面颊及左侧太阳穴部位的亲毛囊性MF，选自《Clinical Staging and Prognostic Factors in Folliculotropic Mycosis Fungoides》

Pagetoid网状细胞增多症 (PR)是MF中一种低度恶性的亚型

a)PR的典型皮损为孤立的、边界清楚的、苔藓样或过度角化的斑块，病变多位于肢体远端的皮肤；

b)PR临床过程的特征为生长缓慢，在切除或局部放疗后通常有持续很久的无疾病生存期，但局部治疗后可以复发；

c)组织学上，PR的特征为表皮过度增生，伴随角化不良、明显的棘皮病以及红润，中到大体积的亲表皮的富含胞浆的异型淋巴细胞分散于整个表皮；PR的真皮浸润含有反应性淋巴细胞及组织细胞；

d)免疫组化方面，PR不同于经典的 MF，其肿瘤性淋巴细胞通常具有T抑制细胞的表型(CD4-／CD8+)，而且CD30 +的肿瘤细胞也常有报道。

图13. Pagetoid网状细胞增多症，选自WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues

肉芽肿性皮肤松弛症是MF的一种罕见亚型

a)缓慢发展的皮肤悬垂、松解；浸润性、表面不规则、边界清楚斑片和斑块，因组织弹性的丧失随着时间逐渐变成大块；

b)组织病理学显示由淋巴细胞和组织细胞组成的致密、弥漫性肉芽肿浸润整个真皮，有时也浸润皮下组织；

c)淋巴细胞呈多形性、多染性和不规则核；可见大量多核巨细胞散在真皮内细胞核位于外周，具有吞噬淋巴样细胞的作用，亦称吞噬作用；弹性纤维大量丢失，碎片可被视为巨细胞细胞质内的小包裹体，称为弹性吞噬作用；

d)大多数病例见不到明显的嗜表皮现象、Pautrier微脓肿。

图14. 肉芽肿性皮肤松弛症临床表现，选自《An Updated Review of Clinicopathologic Variants》

图15. 肉芽肿性皮肤松弛症，弥漫性淋巴细胞浸润，背景中可见组织细胞和多核巨细胞，选自WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues

Sezary综合征(SS)是一种归巢于皮肤的CD4+T细胞的恶性疾病，以红皮病，全身淋巴结肿大和皮肤、淋巴结和外周血出现肿瘤性T淋巴细胞(Sezary细胞)组成的三联征为特点：

a)诊断要点为：Sezary细胞的绝对计数超过1000个／pL、免疫表型异常(CD4／CD8比例超过10 和／或T细胞抗原的异常表达、同时外周血有可被分子或细胞遗传学所证实的T 细胞克隆；

b)Sezary综合征患者预后不佳，疾病特异的5年生存率为24％；以往认为MF和SS被看做相同疾病谱中的一部分，但最近的研究发现这两者之间在基因和表现型上有着很大的不同，提示SS 和MF起源于不同功能的T细胞亚群，分类上应该是不同的T细胞肿瘤；

c)SS的细胞浸润通常是单一的，嗜表皮性可能不是突出的特征甚至缺如；

d)免疫表型方面，Sezary细胞通常缺乏CD7和CD26的表达，而且几乎所有病例表达程序性凋亡因子-1 (PD-1；cD279)。与之相对的，PD-1的表达仅见于少数MF病例(约15％)。

陷阱

蕈样霉菌病不一定具有亲表皮模式，肿瘤期蕈样霉菌病时可出现不亲表皮模式；
具有亲表皮模式不一定是蕈样霉菌病；

根据上海市皮肤病医院皮肤病理科刘业强老师总结：（1）原发于皮肤、具有亲表皮模式的淋巴瘤有以下几种：

蕈样霉菌病
原发性皮肤侵袭性亲表皮性CD8+T细胞淋巴瘤
皮肤γδT细胞淋巴瘤
成人T细胞淋巴瘤/白血病
淋巴瘤样丘疹病(B型和D型）

另外，需要注意的是（2）原发于皮肤、具有大细胞模式的淋巴瘤具有以下几种：

MF伴大细胞转化
原发性皮肤CD30阳性间变大细胞淋巴瘤
淋巴瘤样丘疹病(C型，间变大样）
皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤
皮肤外周原发性T细胞淋巴瘤，非特指

总结

蕈样霉菌病是一种表皮型、原发的皮肤T细胞淋巴瘤，临床特征是斑片、斑块和肿瘤的演变；
组织学特征小到中等大小的T淋巴细胞浸润并伴有脑回样核，可出现大细胞转化；
肿瘤细胞CD2+，CD3+，CD5+，CD4+，20%病例可出现CD8+（儿童MF多见）；部分T细胞相关抗原表达的丢失（CD7多于CD5）；CD30的部分表达；
WHO提到的MF亚型：亲毛囊性MF， Pagetoid网状细胞增多症，肉芽肿性皮肤松弛症。

参考文献

1、WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, evised 4th edition

2、WHO classification of skin tumours,4th edition

3、 Van Santen S , Roach R E J , Van Doorn R , et al. Clinical Staging and Prognostic Factors in Folliculotropic Mycosis Fungoides[J]. JAMA Dermatology, 2016.

4、Ahn C S , Alsayyah A , Sangüeza, Omar P. Mycosis Fungoides: An Updated Review of Clinicopathologic Variants[J]. The American Journal of Dermatopathology, 2014, 36.

5、Edinger J T , Clark B Z , Pucevich B E , et al. CD30 Expression and Proliferative Fraction in Nontransformed Mycosis Fungoides[J]. The American journal of surgical pathology, 2009, 33(12):1860-1868.

6、Chandra P , Plaza J A , Zuo Z , et al. Clusterin Expression Correlates With Stage and Presence of Large Cells in Mycosis Fungoides[J]. American Journal of Clinical Pathology, 2009, 131(4):511-515.

【衡道丨文汇】全面讲析蕈样霉菌病(MF)

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