【独家】CDE释放信号，注射剂正式迎来一致性评价！新型注射剂要“爆发”，绿叶、丽珠、石药...
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日前，CDE发布第21批化药参比制剂目录，总共327个品种，有224个注射剂参比，占比 68.5%。并且此前1-20批次参比制剂目录从没有出现过注射剂参比，这是首次！业内人士认为：CDE释放这个信号，预示注射剂一致性评价真要来了！
注射剂作为一种最基本的临床给药方式，其以起效快、剂量易把控、生物利用度高等优势，长期独霸医院处方药销售额的半壁江山，也是药企扎推开发的剂型之一。但（传统）注射剂遗留下的各种缺陷也不容忽视，如患者痛苦、给药不方便、引起并发症等。近年来，多地对注射剂严加管控，列入辅助用药、重点监控用药目录。最近网传的“国家辅助用药参考目录”及江西省公布的《2019年第一批省级重点药品监控目录》均涉及大批注射剂，这也反映出国家要把注射剂的安全性、有效性落到实处的决心。在国家辅助用药目录即将出台之际，注射剂一致性评价开展的势在必行，是否会让注射剂的生存空间更加雪上加霜？
在此关口，新型注射剂的开发或许是企业的一个选择。国内已有部分企业在新型注射剂开发领域取得了不错的成绩。近30年来，脂质体、混悬剂、纳米粒、微球、包合物等注射给药系统相继面世，相较于传统注射剂，可以减少药物在体内外的降解，又具有长效、靶向等优点，一度获得市场的青睐。
本文重点介绍发展较为迅速的微球和脂质体两款新型注射剂，以及它们在国内外上市、在研情况，供大家参阅。
全球20余款微球、脂质体上市，制药巨头研发热情高，本土“力朴素”抢眼
微球（microspheres）是活性成分以溶解或者分散状态在如明胶、高分子多肽、蛋白等高分子材料基质中，后经处理、固化而形成的实心微小球体，粒径通常在1-300μm之间。具有易调节药物释放速度和程度、提高治疗效果、减少毒副作用、增加生物相容性等优势。其中长效缓释的优越特性受到各大制药巨头的重视和应用。现目前，全球已有12款微球制剂上市。据广证恒生统计，诺华、强生、艾伯维三巨头分别研发的产品—奥曲肽、利培酮、亮丙瑞林占据整个微球制剂市场。
脂质体是由亲水基、疏水基组装形成的一种双分子层结构，具有靶向性强、稳定性高的优异性能。近几年作为一种新型的药物载体受到广泛关注。据统计，全球已有14款脂质体制剂上市，大多为国外企业开发，其中吉利德的两性霉素B、Teva的多柔比星占据全球大部分市场份额，绿叶制药的紫杉醇（力朴素）也有一定占比，同时该产品是我国抗肿瘤药中首屈一指的重磅产品。
全球上市的微球、脂质体制剂的具体情况见下图：
数据来源：FDA、CDE、药智数据、广证恒生
注：文章有关微球脂质体上市或在研情况皆统计不包括造影剂、疫苗；醋酸布舍瑞林（1984年首次上市，1985年在意大利，1986年在英、法分别上市。1989年布舍瑞林以聚乳酸经基乙酸嵌段共聚物为载体做成的微球缓释剂己用于治疗前列腺癌。
估价近470亿美元的多肽类市场或将助推微球制剂的发展
全球上市的12款微球制剂按类型来看，多肽类产品占比最多，为67%。这主要是由于微球制剂自身的优势，能改善分子量小、口服无效、生物半衰期短、控释效果差的多肽类产品。如诺华的奥曲肽，辉瑞的曲普瑞林，两种药均为抗肿瘤的多肽类药物，缓释周期长达1个月。与普通制剂相比，微球制剂可大大减少患者的用药次数，市场追捧热度更高。
据Transparency Market Research统计，2015年全球多肽类药物的市场规模达到213亿美元，预计2024年市场规模将达到466亿美元，年复合增长率高达9.10%。由此，多肽类药物的市场前景可期，则微球制剂也会随之释放巨大的潜力。
数据来源：CDE、药智数据、广证恒生、Transparency Market Research
抗肿瘤药物千亿市场带动脂质体制剂崛起
脂质体靶向性强、安全性高、缓释效果好、生物相容性高等优势，是作为抗肿瘤药、疫苗和核酸类药物载体的最佳条件。从全球上市的14款脂质体制剂可以看出，抗肿瘤药物最多，占到64.29%（不包括Depocyt、Onpattro）。据广证恒生统计，强生、Teva抗癌药—多柔比星，Pacira的布比卡因在2015年全球脂质体市场份额中占比超40%。可见，脂质体或是抗肿瘤药物开发新剂型的下一个风口。
近几年国内掀起了抗肿瘤药物的研发热潮，如PD-1、BTK、CDK4/6、CAR-T等多个靶点兴起。再加上IQVIA Institute发布的《Global Oncology Trends 2018》显示，2017年全球抗肿瘤药物花费总额达到1330亿美元，比2013年增长近40%，预计2022年全球抗肿瘤药物市场总额将超过2000亿美元。可以预见，抗癌药市场会迅速增长，而作为载体—脂质体制剂也会迎来利好。
数据来源：药智数据、IQVIA Institute、广证恒生
国内微球脂质体制剂上市产品少，竞争空间大，绿叶、石药、复旦张江等位列第一梯队
目前微球注射剂主要依靠进口，具体产品有阿斯利康的注射用艾塞那肽微球、武田的注射用醋酸亮丙瑞林微球、杨森－Cilag AG的注射用利培酮微球，其中亮丙瑞林微球在我国样本医院微球市场占比过半。而国产微球制剂仅有上海丽珠制药有限公司和北京博恩特药业有限公司的注射用醋酸亮丙瑞林微球。
对于脂质体制剂，本土企业表现的热衷度高于微球型制剂，国内脂质体制剂市场由紫杉醇、两性霉素B和盐酸多柔比星3品种（8品规）主导，相关企业包括绿叶制药、上药新亚、石药、复旦张江、常州金远。其中绿叶制药的注射用紫杉醇脂质体自上市以来，表现抢眼，市场份额远超于其它脂质体制剂（占总市场份额2/3以上）。而石药集团占据盐酸多柔比星脂质体的大部分市场份额，复旦张江、常州金远紧跟其后。
从下图可以看出，我国微球脂质体自主开发产品少，涉足企业不多。这主要是由于技术壁垒高、研发周期长、生产过程复杂、辅料、原料药、设备等开发成本巨大，一般企业都“难以企及”。但风险始终与机遇共存，微球脂质体开发难度高，其蕴藏的潜力也是巨大的。据PDB、广证恒生统计显示，艾塞那肽微球2012年上市后迅速取代普通制剂，2015年销量达5.8亿美元，全球艾塞那肽微球的市场份额领先于艾塞那肽；利培酮微球2002年上市，随后以50%的增长率冲刺，销售峰值近16亿美元。
数据来源：药智数据
我国微球制剂在研情况，山东绿叶制药手握6款重磅产品，将迎来爆发期
据药智数据显示，全国共计有12家企业参与国内微球制剂的开发，产品受理号达2个以上的有6家企业。山东绿叶制药在微球制剂市场占据着重要位置，手握注射用艾塞那肽、注射用利培酮等6个重磅产品，其次是齐鲁制药占4个受理号（2个品种），长春金赛、上海丽珠等4家单位分别占2个受理号。
从产品的竞争格局看，注射用醋酸曲普瑞林微球有三家企业（山东绿叶制药、上海丽珠制药、长春金赛药业）研发，注射用利培酮微球、注射用艾塞那肽微球分别有2家企业研发（山东绿叶制药、齐鲁制药）、注射用醋酸亮丙瑞林微球有2家企业研发（上海丽珠制药、北京博恩特药）。
此外，绿叶制药在2018年年报中提到，公司自主研发的新药——注射用利培酮缓释微球Rykindo®（LY03004）已于美国东部时间3月28日，正式向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了NDA新药上市申请，有望于2019年至2020年在美国和中国先后上市，成为我国首个在美获批上市的创新药。可以预见，未来几年将是绿叶制药微球制剂的爆发期。
数据来源：药智数据
我国脂质体制剂在研情况分析，大批上市企业开始布局，产品研发集中度高
目前国内有23家企业在进行脂质体制剂的开发，其中石药集团、常州金远药业、石家庄康平医药研究所产品受理达4个及以上，另外20家公司产品受理号在1个及以上。从脂质体制剂在研情况来看，大批上市企业已开始布局，如浙江海正、四川科伦、江苏恒瑞、石药集团、南京绿叶等。
产品研发主要集中在两性霉素B脂质体、盐酸伊立替康脂质体注射液、盐酸多柔比星脂质体注射液三大药物。其中两性霉素B脂质体相关制剂开发的竞争企业有5家，分别是北京斯诺尔生物技术、北京泰德制药、常州金远药业、石药集团、西安力邦制；盐酸伊立替康脂质体注射液的竞争企业有5家，分别是江苏奥赛康药业、江苏恒瑞（临床II期）、南京绿叶（临床I期）、齐鲁制药（临床I期）、四川科伦（临床I期）；盐酸多柔比星脂质体注射液的竞争企业有4家，常州金远药业、复旦张江生物、石药集团、浙江海正药业。
数据来源：药智数据
参考文献：
国外上市新型注射剂的研究进展[J].王晓琳，栾瀚森，杨 莉，王 浩.中国医药工业杂志2012(01)
新型注射剂的国内外研发进展[J].张雪，齐宜广，武玉杰，李哲肖，牛爱华，梁园园，任军乐，田立全，陈洪 .药学进展.2018(12)
参考文章：
广证恒生新三板研究极客：【新型制剂系列专题】微球脂质体专题报告:制剂升级大势所趋，百亿蓝海“微”处可见
数据来源：
、CDE官网、FDA官网、IQVIA Institute、Transparency Market Research等