可治性罕见病—卡尔曼氏综合征Kallmann syndrome

一、疾病概述

卡尔曼氏综合征( Kallmann syndrome，KS) KS亦称性幼稚嗅觉丧失综合征，1944年经Kallmann等冠名。单纯性低促性腺激素性腺发育不良(isolated hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是指下丘脑GnRH合成分泌缺陷致使垂体单纯性促性腺激素(Gn)分泌不足的性腺功能减低。KS为IHH合并嗅觉障碍。本病多见于男孩，男女之比约为(4～5)：1。其发病率据国外报道男性1：10 000，女性1：50 000^[1,2]。KS主要发病机制是下丘脑完全或部分丧失合成分泌GnRH的能力。分泌GnRH的神经元细胞源自外胚层的嗅基板，与嗅神经共享同一迁移途径，在发育早期移行进入下丘脑中隔视前区，合成和释放GnRH。如由于基因突变影响了GnRH神经细胞的迁移及嗅球与嗅束的形成，致使下丘脑GnRH分泌缺陷及嗅神经萎缩，即可导致KS的发生。

二、临床特征

性腺发育不良：男性患者表现为阴茎短小，睾丸体积小(容积<4 mL)，无精子发生或隐睾，青春期无第二性征。女性患者表现为原发性闭经，乳房发育羞，内外生殖器均呈幼稚型。由于性激素缺乏，骨骺愈合延迟，身材细长，指距超过身高5 mm以上，骨龄落后。嗅觉丧失或减退，可合并单侧肾发育异常、唇裂、腭裂，肢体联带运动，眼球运动异常，感觉性神经性耳聋等^[3,4]。

三、诊断

诊断主要依据典型临床表现及实验室检查。实验室检查：血卵泡刺激素( FSH)和黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)均降低。人绒毛膜促性腺激素( HCG)刺激试验显示血T、E2明显升高．GnRH兴奋试验显示LH分泌延迟，LH脉冲消失，说明病变在下丘脑。男性患者精液检查无精子，但染色体核型正常。骨龄愈合延迟，骨龄落后。头颅MRI扫描示嗅球、嗅沟发育不全或缺失，嗅觉功能测定为无功能或功能减退。伴有其他先天异常者可予相应的辅助检查。基因突变分析可发现KAL1和FGFR1等基因突变^[5,6]。

四、鉴别诊断

1．青春期延迟

青春期发育落后于正常人群平均年龄2～2.5个标准差称青春期延迟，通常指女性13岁以后仍未出现乳房发育，男性14岁以后仍无睾丸体积明显增大迹象（睾丸容积<4 mL）和（或）无第二性征发育的征兆。此外，即便青春期启动正常，若其进程受阻，即女性超过16岁或青春期启动5年后仍无月经初潮'男性青春期启动5年后仍未完成第二性征的发育也被认为是青春期延迟。可分为体质性青春期发育延迟和功能性青春期发育延迟。

2．继发性低促性腺激素性性腺功能减退症(acquired(1 hypogonadotropic hypogonadism，AHH)

多见于下丘脑一垂体疾病如下丘脑一垂体肿瘤、炎症、创伤、手术和放射等导致的下丘脑和垂体功能低下'造成多种激素缺乏，LH、FSH较低，激发后也无上升。常有特殊创伤和手术史，但往往无家族史；影像学和实验室检查可以进一步排除。

3．高促性腺激素型性腺功能减退症

是由原发性睾丸疾病、雄性激素合成缺陷或雄激素抵抗所致。见于睾丸发育与结构异常如先天性曲细精管发育不良（Klinefelter综合征）；Noonan综合征（也称男性Turner综合征）等；或获碍性睾丸疾病，如放射损伤、病毒性睾丸炎，手术或外伤等；或雄性激素合成缺陷或雄激素抵抗。

五、治疗

由于KS患者的主要缺陷是GnRH合成不足，其外周性腺组织（睾丸或卵巢）处于未成熟状态，在成年后男孩原始生精细胞、女孩未成熟卵泡仍可具有一定功能。因此，KS的临床治疗旨在维持体内正常性激素水平及其性腺组织功能，避免性腺组织长期惰性而废用，以达到正常启动青春发育和保存成年后

生育功能的目的^[7]。

本病目前尚无根治措施，嗅觉障碍无特殊治疗，主要是针对性腺发育不全采用激素替代治疗。治疗目的主要是促进青春期启动，使性器官与第二性征正常发育，并获得生育能力。

1．GnRH治疗

青春期以前治疗效果好，随着年龄增大疗效愈差。肌内注射给药：格纳瑞林( LHRH)每天100～200 μg或隔天用200 μg肌内注射，连续60～90 d为一个疗程，休息1个月后再重复应用。脉冲式皮下给药：将含1500～2 000 μg的LHRH粉剂用生理盐水混匀后，经脉冲给药泵按程序给药，每90 min注射1次，每24 h给药16脉冲，每次换药可维持6～7 d，然后重复下1次循环。1个疗程为0.5～1年。

2. HCG（作用相当于LH）和FSH或HMG（相当于rFSH）联合用药

第1个月用HCG 2 000 U，每周2～3次肌内注射，然后用FSH或HMG150 U，每周2～3次肌内注射，连续3～6个月，年龄大者可持续1年。HCG/HMG可有效促进睾丸生长和诱导精子发生及排卵。

3．性激素替代治疗

当患者无生育要求时，可用性激素替代治疗。目的是促进第二性征的发育和维持性功能。原则是模拟正常的青春期过程及预防骨质疏松。男性可用十一酸睾酮，口服40 mg/d，逐渐增加剂量至120～160 mg/d,分两次口服，持续3～4年，此后可适当减少剂量，以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。女性可用炔雌醇5天或结合雌激素0.3 mg/d，口服4～6个月或出现阴道出血后改为周期治疗，即炔雌醇或结合雌激素每月连服21天，后10 d同服安宫黄体酮10 mg/d，根据治疗反应调整剂量，持续2～3年，以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退出血和预防骨质疏松^[7、8]

4．其他

对经过长期治疗后睾丸仍未发育的患者，有学者将一侧睾丸移人对侧阴囊并置入睾丸假体，以满足患者成年后睾丸仍发育不良的心理需求^[9]。有阳性家族史的孕妇宜开展产前分子遗传学检查，将有助于早期诊断和治疗。

六、典型病例

患者，男，16岁，江西人，因“发现阴茎短小14年”就诊。患儿家长14年前发现患儿阴茎短小，在当地医院诊治，体检发现“睾丸未下降”，于2002年在当地行“睾丸下降术”，余未予特殊诊治，随年龄增长阴茎及睾丸无明显增大，无头晕、头疼、视物模糊。患儿对香味不敏感，只能闻及特别明显的刺激性气味。于2014年7月来我院门诊诊治，行HCG试验，试验前睾酮0.03ng/mL、双氢睾酮354.64pg/mL，用药后睾酮0.28ng/mL、双氢睾酮243.65pg/mL。体格检查：血压：114/75 mmHg;身高：173 cm;体重：55.2 kg;心率88次／分，心律齐，心音有力，未闻及明显杂音。腹部体检无殊，巴氏征阴性；双侧睾丸降至阴囊，右侧睾丸约1.0 mL，左侧睾丸约0.5 mL，质韧。阴茎长度4 cm，周长2 cm，包皮稍长，龟头暴露尚可，稍红，未见明显渗出，阴毛PH2期>（见图1、图2）。视觉、听觉无明显异常，对香味不敏感，嗅觉初筛无明显异常。行LHRH激发，LH峰值1.61 mLU/mL、FSH峰值3.92 mIU/mL，基因测序结果显示KAL1基因大片段缺失；确诊为Kallmann综合征，戈那瑞林（LHRH）泵注脉冲式皮下给药治疗(见图3)；

患儿睾丸增大，阴茎增粗；第二性征发育逐渐显著。