【综述】全脑放疗治疗脑转移瘤的与立体定向放射治疗脑转移瘤的比较
《Neurosurgery Clinics of North America》杂志2020年 10月刊载[31(4):565-573.]美国Ohio State University Wexner Medical Center的Haley K Perlow, Khaled Dibs, Kevin Liu, 等撰写的 《全脑放疗治疗脑转移瘤的与立体定向放射治疗脑转移瘤的比较。Whole-Brain Radiation Therapy Versus Stereotactic Radiosurgery for Cerebral Metastases》（doi: 10.1016/j.nec.2020.06.006.） 。
全脑放射治疗(WBRT)在过去经常用于治疗脑转移瘤。目前，对于有限的脑转移瘤患者，立体定向放射外科(SRS)通常比WBRT更可取。SRS也可以用于治疗广泛的脑转移瘤(>10-15处转移瘤)，临床试验目前正在比较WBRT和SRS对广泛性病变的疗效。SRS可增加治疗后放射性坏死或软脑膜疾病播散的风险。术前SRS和多分割放射治疗可以降低这些副作用的风险，并可能很快成为标准的治疗方法。SRS与免疫检查点抑制剂联合使用可能改善患者的预后。
重点
●全脑放疗(WBRT)有多种潜在的副作用，包括神经认知能力减退。回避海马的WBRT联合美金刚（memantine）是一种减少治疗副作用的新方法。
●立体定向放射外科(SRS)在总生存率方面的非劣效性（noninferiority）以及其改善的副作用是局限性脑转移患者首选SRS而非WBRT的主要原因。
●放射性坏死和软脑膜疾病播散不常见，但发生在SRS的背景下，取决于疾病的大小、位置和组织学。术前安排放射治疗和/或使用多分割放射治疗可以降低这些不良结果的发生率。
●在未来，将SRS与免疫检查点抑制剂(ICIs)相结合可以改善患者的预后。前瞻性试验将有助于理解如何将ICIs与SRS治疗相结合。
全脑放疗
从20世纪中期以来，全脑放疗(WBRT)已被用于治疗脑转移瘤患者，使用两个对穿野（opposing fields）覆盖整个脑实质。第一次使用WBRT时，患者在治疗后只能存活几个月。因此，关于WBRT治疗效果的长期数据稀缺。Patchell及其同事在一项研究中进一步研究了WBRT在脑转移瘤中的应用。他们发现，与单纯手术相比，术后用WBRT治疗可以减少脑部局部和远处复发，以及更少的神经系统原因导致的死亡（fewer neurologic causes of death）。WBRT治疗也显示能改善功能状态。治疗后转移的缓解（remission）取决于肿瘤的体积和组织学，小细胞癌和乳腺癌是最敏感的恶性肿瘤(be among the most responsive malignancies)。
目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南概述认为，WBRT治疗脑转移瘤适用于以下情况的患者:(1)弥散性系统性疾病背景下的有限的转移瘤，全身系统治疗选择较差或有限；(2)在新诊断或系统性疾病稳定的背景下，转移瘤数目有限，尽管立体定向放射手术(SRS)是首选；(3)广泛的脑转移。目前WBRT的剂量在20至40Gy之间，分5至20次分割，但标准方案包括10次分割30Gy或15次分割37.5Gy。对于预后不良的患者，用5次分割20 Gy治疗是一个很好的选择。
当建立放射治疗的亚群时，识别预后因素是重要的。Gaspar和他的同事开发了一种递归分区分析(RPA)来分层脑转移瘤患者。他们确定,决定治疗前需要将患者分为3级:1级患者的Karnofsky体力状态(KPS)大于或等于70,不到65岁，原发病得到控制和没有颅外转移；2级KPS低于70,3级指所有其他的患者。其他指标也被开发出来。分级预后评估(GPA)由于其预后能力，缺乏主观性和便利性，现在被普遍使用。该指标包括年龄、KPS、中枢神经系统转移瘤的数目以及是否存在颅外转移。初始脑转移的速率(SRS时累积的脑转移瘤数目除以初始癌症诊断以来的时间[年])是另一个值得进一步评估的新算法。
WBRT的好处是显而易见的，它减少了颅内复发和神经系统死亡的发生率。然而，WBRT有几个潜在的显著副作用。口干症（Xerostomia）是一种常见的副作用，可以通过限制对腮腺（the parotid gland）的剂量来减少。干眼综合征（Dry eye syndrome）是另一种并发症，可以通过减少对泪腺（the lacrimal gland）的剂量来使其最小化。一项随机对照试验显示，在多达3处的脑转移瘤患者中，与WBRT联合SRS相比，单独使用SRS在3个月(45.5% 相比 94.1%)和12个月(60% 相比 94.4%)的认知能力下降较少。其他研究显示，接受WBRT治疗的患者在学习、生活质量和记忆功能方面也有类似的降低。对于预后不良的患者，WBRT可能没有指证。脑转移瘤治疗后的生活质量(QUARTZ)研究是一项评估不适合手术切除或SRS治疗的患者的3期随机试验。WBRT与单独地塞米松和支持治疗在总体生存率、生活质量或不良事件发生率方面没有差异。
辐射诱导的认知能力下降可归因于海马体的血管损伤和脱髓鞘，这可导致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活。美金刚是一种耐受性较好的药物，它是一种NMDA受体拮抗剂，仅在过度刺激的条件下阻断受体，对正常的传递没有影响，并且美金刚还可以防止辐射诱导的突触重塑。美金刚已经被证明可以持续改善轻度到中度痴呆患者的认知能力。在一项评估美金刚对接受WBRT的患者预防认知功能障碍的作用的随机临床试验中，在WBRT期间和之后使用美金刚，能延缓出现认知功能减退的时间，减少记忆、处理速度和执行功能的下降。多奈哌齐（Donepezil）和莫特沙芬钆（motexafin gadolinium）是其他一些在减少辐射引起的认知能力减退方面显示出一些证据的药物，但在实践中使用得较少。
回避海马的全脑放疗（ Hippocampal-avoidance WBRT ，HA-WBRT)是一种新的WBRT技术，可以保护治疗的功效,同时限制神经认知缺陷(图1)。RTOG(放射治疗肿瘤组)0933是一个紧随其后的是使用霍普金斯言语学习测试-修正延迟回忆（the Hopkins Verbal Learning Test-Revised Delay Recall）的HA-WBRT的2期研究的认知评估。研究发现治疗期间回避海马结构与有效的记忆保存相关。NRG CC001，一项WBRT联合美金刚的III期试验，回避或不回避海马，显示了HA-WBRT联合美金刚的好处。将HA-WBRT +美金刚胺与现代SRS技术进行比较将是未来研究的重要内容。
图1。回避海马-全脑放疗（HA-WBRT）。通过降低海马周围的等剂量线(紫色),这些区域的最大受照剂量不超过16 Gy,且10次分割处方剂量为30 Gy(黄色)照射其余的整个大脑对多个(>15处)小的脑转移瘤患者使用HA-WBRT的放射治疗计划的轴位(A)和矢状位(B)MRI视图。
立体定向放射外科治疗
脑部立体定向放射外科（SRS）使用对小靶区使用汇聚的射线束或弧线的三维计划，这个模式的精度增加会带来更少的副作用（SRS of the brain uses three-dimensional planning to treat small targets with convergent beams or arcs, and the increased precision of this modality can lead to fewer side effects）(图2)。早期的研究显示接受SRS治疗的患者优秀的局部肿瘤控制,SRS显示效果使用多个治疗照射模式,如基于螺旋断层放疗(Tomo Therapy),射波刀,伽玛刀,LINAC(线性加速器)的治疗。一项研究检查了在治疗多发性脑转移瘤时保留海马（hippocampal sparing）的情况，另一项研究检查了10个使用伽玛刀或基于LINAC的SRS治疗患者的机构的数据库，两组在比较这些治疗方式时发现了相同的结果。最近，质子治疗已被证明提供了与光子治疗有类似的结果。治疗方式的灵活性使得用于脑转移瘤的SRS得到广泛应用，即使在没有机器人或钴60相关治疗机的设施中也是如此。SRS现在是许多脑转移瘤患者的标准治疗方法。
图2。立体定向放射外科（SRS）。基于直线加速器的立体定向放射外科治疗计划的轴位(A)和矢状位(B)MRI视图，使用6 MV(均整块移除技术)光子提供3个动态适形弧，总剂量为20 Gy，在转移病灶上使用2毫米边缘扩展。
随着放射外科文献变得更加可靠（robust），SRS决策也在不断发展，在开始治疗前有许多重要的因素需要考虑(图3)。 研究发现，与接受SRS治疗的患者脑转移瘤总的数目相比，肿瘤总体积是更有效的总体生存期预测因子;1项研究的临界值为2 cm3。另一项研究发现，靶体积小于30 cm3可预测局部肿瘤控制。这些研究解释了小于或等于15 - 30cm3的范围如何作为当前的实践标准，以确定患者是否可以接受SRS或更广泛的WBRT治疗。识别以前提到过的包括RPA, GPA，和初始脑转移速率等预后因素，在SRS治疗决策中也很重要。
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脑转移瘤患者 |
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GPA>2.0； 预后良好； 系统性疾病得到控制或可以有药物用于控制活跃的系统性疾病 |
GPA<2.0； <2个月的进展； 符合Quartz试验的标准； 或者或POA拒绝积极治疗 |
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复发 |
广泛性脑部病变 |
有限的脑部病变 |
支持性治疗和地塞米松 |
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广泛疾病复发 |
有限疾病的复发 |
扩散性系统性疾病 |
新诊断的或稳定的系统性疾病 |
扩散性系统性疾病 |
新诊断的或稳定的系统性疾病 |
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系统性疾病进展；有限的系统性治疗选择 |
系统性疾病稳定或合理的系统性选择 |
复发性远处脑部疾病 |
复发性局部疾病 |
较差的系统性选择 |
可得到活跃的系统性药物 |
如有指征，采取SRS或WBRT联合手术治疗 |
较差的系统性选择 |
可得到活跃的系统性药物 |
如有指征，采取SRS(首选）或WBRT联合手术治疗 |
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最佳的支持性医疗 |
手术或SRS或WBRT或化疗 |
有限的转移瘤 |
广泛的转移瘤 |
以前只接受过手术 |
既往WBRT或SRS |
考虑最佳的支持性医疗和类固醇治疗 |
考虑系统性治疗试验，有可能延缓放射治疗 |
第一年每2-3个月复查脑部MRI，然后无限期每4-6个月复查 |
考虑最佳的支持性医疗和类固醇治疗 |
考虑系统性治疗试验，有可能延缓放射治疗 |
第一年每2-3个月复查脑部MRI，然后无限期每4-6个月复查 |
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对大型体积的以前未接受过照射的或者考虑化疗的，采取手术或单次剂量/分割SRS或WBRT治疗 |
对以前未接受过照射的或者考虑化疗的采取WBRT治疗 |
手术或单次剂量/分割SRS或WBRT治疗或化疗 |
手术或单次剂量/分割SRS或化疗 |
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图3。脑转移瘤患者的放射治疗决策。GPA，分级预后评估；POA，授权委托书。
当前的NCCN指南指出，“SRS通常比WBRT更适合有限的脑转移瘤”。在本指南出台之前，多个研究比较了接受WBRT和/或SRS治疗的患者有限的脑转移瘤。在一项新的研究中，接受WBRT或SRS治疗的切除术后的脑转移瘤患者，WBRT组神经认知能力减退更为常见。接受有WBRT联合SRS治疗的患者与单纯接受SRS治疗的患者相比在许多对生活质量和认知测量方面显著降低。另一项研究指出，与单独接受SRS治疗相比，接受SRS联合WBRT治疗的患者颅内复发率较低（lower rate of intracranial relapse），而单纯接受SRS治疗的患者往往需要额外的挽救性治疗。然而，在前面列出的每项研究中，WBRT和SRS之间的总体生存率没有差异。目前仍有多项试验在继续研究WBRT和SRS的进展(表1)。目前在有限的脑转移瘤患者中首选SRS而非WBRT的主要原因是SRS在总体生存率方面的非劣效性及其对副作用的改善。
表1即将进行研究全脑放疗和立体定向放射外科的进展的临床试验。
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研究 |
标识符 |
状态 |
分期 |
主持研究者 |
主要结果 |
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美金刚和回避或不回避海马的WBRT |
NCT02360215 |
进行中，未在招募中 |
3 |
NRG肿瘤学 |
出现神经认知能力失效的时间 |
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SRS与HA-WBRT加上美金刚治疗5-15处脑转移瘤的比较 |
NCT03550391 |
招募中 |
3 |
加拿大癌症试验组 |
总体生存、神经认知、无进展生存 |
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多发脑转移瘤的HA_WBRT加上同步整合推量与SRS治疗的比较 |
NCT04277403 |
尚未开始招募 |
3 |
奥地利因斯布鲁克医科大学 |
颅内无进展生存 |
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术前或术后SRS治疗脑转移瘤 |
NCT03741673 |
招募中 |
3 |
得克萨斯州MD 安德森癌症中心 |
无软脑膜病变发生率 |
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转移性脑转移瘤的新的辅助治疗与术后SRS治疗的比较 |
NCT03750227 |
招募中 |
3 |
明尼苏达周罗切斯特，Mayo Clinic |
中枢神经系统的合成终点事件 |
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脑部切除术后的患者的单次分割与分割SRS治疗的比较 |
NCT04114981 |
招募中 |
3 |
肿瘤学理临床试验联盟 |
无手术瘤床复发生存 |
最近，SRS已被用于治疗有广泛脑转移瘤的患者。一项前瞻性研究纳入了接受SRS治疗的多达10处的转移性肿瘤患者，结果显示，2 - 4处肿瘤患者和5- 10处肿瘤患者的总体生存率没有差异。在同一队列中，小型精神状态检查（mini mental status examinations）和SRS后并发症发生率均未发生变化，因此表明用SRS治疗广泛性疾病不会导致治疗并发症发生率的增加。最近的一项研究表明，即使是多达15处脑转移瘤也可以在不改变生存率的情况下得到治疗。在治疗肾癌的广泛性脑转移和特定的非小细胞肺癌亚型方面，针对特定疾病的研究已取得成功。单个等中心多靶区基于LINAC的放射治疗是一种具有时效性的（timeefficient）治疗多发性脑转移瘤的方法，与多等中心治疗方法(如伽玛刀或射波刀)相比，它保持了相似的局部控制和治疗毒性。加拿大临床试验组（the Canadian Clinical Trials Group）/肿瘤学临床试验联盟（Alliance for Clinical Trials in Oncology）目前正在进行一项III期试验，比较SRS和WBRT对5 - 15处转移瘤患者的疗效。
放射性坏死(RN)和软脑膜病变播散(LMD)并不常见，但会发生在SRS治疗的背景下，并取决于几个潜在的因素。有时可以通过MRI诊断RN。活检或切除术可能是必要的，以确认诊断或治疗有症状的患者。然而，当对后续的手术标本进行评估时，放射影像学(特别是灌注成像)诊断被证明是相对准确的。发生放射性坏死（RN）的危险因素有很多，包括病变的大小、肿瘤体积的百分比、枕部或颞部病变，以及既往的WBRT治疗。软脑膜病变播散(LMD)是通过影像学或脑脊液样本确诊的。LMD的危险因素包括结肠或乳腺原发部位、治疗时颅内转移瘤的数目、年龄较轻和幕下肿瘤的位置。已进行研究术前安排放射治疗和大分割治疗以有助于减轻RN和LMD。
SRS可以在手术后用于治疗脑转移瘤。术后放疗比单纯放疗更为有效，因为治疗增加了功能独立性，降低了局部复发的发生率，并增加了总体生存率。一项3期试验证实，与术后观察相比，完全切除多达3处的转移瘤后，SRS显著降低了局部复发。为了提高局部控制，切除瘤腔周围2mm的边缘扩展可能是必要的。已经制定出术后瘤腔轮廓勾画的共识指南，但需要更多的临床数据来细化临床实践。
一项比较术前和术后SRS治疗的回顾性研究发现，总体生存率、局部复发或远处脑复发无差异；然而，术后SRS与较高的LMD和RN发生率相关。研究人员认为术前SRS的优势有3个理由:(1)治疗未切除的肿瘤可以更好地勾画大体肿瘤体积，减少靶区不确定性；(2)靶区比术后乏氧瘤床更具有放射反应性；(3)术后进展、较大的瘤腔或缺乏随访可能妨碍术后SRS的使用。然而，一项回顾性研究发现LMD与术后SRS之间没有关系。一项NRG II期随机试验(NRG- BN1605)目前正在开发中，以解决术前SRS与术后SRS中发生RN和LMD的风险。
大分割是在许多临床情况下优化SRS的一项重要技术。多项研究表明，特别是对较大(>2 cm)的病灶，多次分割SRS(分割SRS [FSRS])比单次分割SRS更能改善局部控制，同时也能降低RN的风险。有一项单中心研究表明，如果接受12 Gy的肿瘤体积大于10 cm3，患者尤其容易发生症状性RN，应考虑进行分割SRS(FSRS)。 3 到 5次分割是改善局部控制的有效治疗方法。一项III期联合试验(A071801)目前正在比较术后单次分割SRS和FSRS。
未来方向和结论
在未来，SRS联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在改善患者预后方面具有很大的潜力。SRS已经显示出对免疫系统的刺激作用。一项使用小鼠模型的研究表明，与手术前24小时完成的短期放射治疗相比，术前7天的大分割放射治疗提供了更持久的抗癌免疫。 SRS和ICIs可能协同作用，并且，在多项治疗脑转移瘤患者的研究中，与延迟或非同步治疗相比，同时使用ICI和SRS与脑部病变直径较大的减少相关。前瞻性试验将使临床医生更好地了解如何将ICIs纳入到SRS治疗。
随着新数据和新技术的出现，放射肿瘤学科医生和神经外科医生现在都对适当选择的患者进行先期SRS治疗，而不是传统的WBRT。WBRT在现代实践中使用较少，虽然在临床有需要时使用HA-WBRT。未来的临床试验可能会将放疗的时机和技术与新的系统性治疗结合起来，如靶向抑制剂或免疫治疗。