中枢神经系统白色念珠菌感染3例临床特征、影像学分析和文献回顾
念珠菌病是由念珠菌属酵母菌，主要是白色念珠菌病引起的一组原发性或继发性感染，一般局限于皮肤、指(趾)甲、黏膜和胃肠道，系统性感染少见。中枢神经系统念珠菌感染属于系统性念珠菌病的一种。
近年来，中枢神经系统念珠菌感染病例有逐渐增多趋势[1，2]，且治疗效果差，病死率高，早期诊断和及时治疗对患者的预后至关重要[3，4]。文中对中枢神经系统白色念珠菌感染的临床资料和影像学特点，结合复习文献进行分析，以增加临床医生对继发中枢神经系统白色念珠菌感染的认识。
病例资料
病例1
住院号：0937×××，男性，1h龄。因“出生时发现腹部膨隆1h”于2015年6月6日收入广州市妇女儿童医疗中心(我院)新生儿外科监护室。
1.现病史：因产检发现“胎盘功能低下”于2015年6月6日在我院剖宫产娩出。出生后予清理呼吸道、保暖。出生时即发现患儿腹部膨隆，腹壁皮肤发亮，颜色潮红伴有青瘀，考虑“胎粪性腹膜炎”可能，收入新生儿外科监护室。
患儿G3P1，胎龄35+3周，羊水二度污染，脐带绕颈1周。出生无窒息抢救史，生后1、5和10minApgar评分均为9分，出生体重3490g。
2.体格检查：体温36.2oC，脉搏150次/分，呼吸42次/分，血压70/32mmHg(1mmHg=0.133kPa)。哭声、反应可，稍气促。双肺听诊呼吸音稍粗，未闻及啰音。心率150次/分，心音有力，未闻及杂音。腹部膨隆，腹壁皮肤发亮，颜色潮红伴有青瘀，腹肌稍紧，可触及包块，边界不清，质硬，肠鸣音弱。头围33cm，前囟平软，约0.5cm×0.5cm。四肢肌张力正常，双侧膝反射(+)，双侧Babinski征未引出。肛指检查：进指顺利，有小结肠感，退指无大便排出。
3.早期治疗经过：入院第2天上午入急诊手术室全麻下行剖腹探查术+肠切除肠吻合+回肠造瘘术，术后予呼吸机辅助通气，全胃肠外营养，保留经外周中心静脉插管。1周后顺利撤离呼吸机辅助通气。术后第19天患儿再次出现发热，全身皮肤大理石纹，出血倾向明显，心率加快，考虑脓毒症休克合并弥漫性血管内凝血，病情危重，再次予呼吸机辅助呼吸。
4.实验室检查：血培养和中心静脉置管尖端培养均提示白色念珠菌生长。血常规：白细胞2.3×109/L，血红蛋白130g·L-1，血小板100×109/L，中性粒细胞百分比43%。血超敏C-反应蛋白165.00mg·L-1(参考值0~3mg·L-1)，降钙素原1.13ng·mL-1(参考值<0.05ng·mL-1)。首次脑脊液(CSF)检验：白细胞数20×106/L、糖1.81mmol·L-1(同期末梢血血糖5.0mmol·L-1)、氯离子122.0mmol·L-1、蛋白1.78g·L-1。CSF培养未见细菌和真菌生长。
5.影像学检查：临床感染出现第14天，头颅MRI示双侧大脑半球、小脑半球内均可见弥漫分布的小点状异常信号影，直径为1.0~3.5mm，T2WI呈稍高信号，周边低信号，T1WI呈稍高信号或等信号，FLAIR呈高信号或稍低信号，增强扫描呈“满天星”样强化。中脑左缘亦可见小点状强化灶(图1A、B)
注：首次头颅MRI(A增强FLAIR序列，B增强T1WI序列)：双侧大脑半球内均可见弥漫分布的小点状异常信号影，FLAIR呈高信号或稍低信号，T1WI呈稍高信号或等信号，增强扫描呈“满天星”样强化。治疗18d后复查头颅MR(C增强FLAIR序列，D增强T1WI序列)：对比2015-07-09MR(前片)，强化影较前有所减少
6.治疗：伏立康唑4mg·kg-1·d-1，分2次抗感染，患儿病情逐渐稳定，9d后停呼吸机辅助通气，行头颅MRI检查，显示双侧大脑半球、小脑半球弥漫性异常信号影及中脑左缘小点状异常信号影，考虑为颅内特殊感染(真菌感染?)可能性大后，改用两性霉素B脂质体1mg·kg-1·d-1，抗真菌感染。
在此期间，患儿间断出现喉鸣音伴有吸气性三凹征，行电子喉镜及纤支镜检查均见声门下区白色分泌物附着，但均难以将分泌物取出，肺泡灌洗培养、涂片均未见真菌，经抗真菌治疗后，患儿喉鸣音不明显，吃奶正常，大便偏稀。
7.疗效：复查头颅MRI示病灶好转(图1C、D)。复查CSF：白细胞数23×106/L、糖2.12mmol·L-1(同期末梢血血糖4.0mmol·L-1)、氯离子120.0mmol·L-1、蛋白1.13g·L-1，较前好转，转入神经康复科继续治疗。转入后继续给予两性霉素B脂质体1mg·kg-1·d-1。16d后患儿再次出现烦躁不安，呼吸稍急促，吸气性三凹征明显，双肺听诊可闻及湿啰音及喘鸣音，家属拒绝进一步治疗，签字出院。2个月后，患儿死亡。
病例2
住院号：0942×××，男性，4日龄。因“呕吐、反应差3d，血便2次”于2015年8月1日收入我院新生儿外科监护室。
现病史：生后第2天出现吃奶差、吐奶、腹胀，反应欠佳，排2次血便，伴有发热38.5oC，四肢抖动1次，无双眼凝视，肢体抖动时给予疼痛刺激有轻微哭闹反应，即到当地医院诊治，给予禁食、胃肠减压处理。住院当天出现呼吸、心跳骤停1次，给予心肺复苏后恢复。次日，行腹部CT示气腹、腹腔内肠管较多气体及液平，未除外肠梗阻，为求进一步诊治转入我院。
患儿为G1P1，胎龄37+1周，因胎儿窘迫剖宫产，否认窒息抢救史，出生体重2.61kg。
1.体格检查：体温36.7oC，脉搏160次/分，呼吸46次/分，血压68/30mmHg。神清，疼痛刺激下有哭声，肤色红，无花斑纹。双肺听诊呼吸音清，未闻及啰音。心率160次/分，心音有力，未闻及杂音。腹稍胀，软，未见胃肠型，未扪及包块，未见腹壁静脉显露，肠鸣音弱。头围34cm，前囟平软，约1.0cm×1.0cm。四肢肌张力正常，双侧膝反射(+)，双侧Babinski征未引出。肛指检查：进指顺利，无小结肠感，退指无气体及大便排出。
2.早期治疗经过：入院当日行急诊手术“剖腹探查+结肠造口术”，术中发现结肠脾曲穿孔，行结肠造口术，术后顺利开奶，同时保留经外周中心静脉插管给予全胃肠外营养。术后第11天患儿出现发热39oC，心率180~200次/分，前囟饱满、张力不高。
3.实验室检查：血培养和中心静脉置管尖端培养均提示白色念珠菌生长。血常规：白细胞9.7×109/L，血红蛋白106g·L-1，血小板129×109/L，中性粒细胞百分比40%。血超敏C-反应蛋白107.50mg·L-1，降钙素原1.14ng·mL-1。首次CSF检验：白细胞数10×106/L、糖2.15mmol·L-1(同期末梢血血糖4.0mmol·L-1)、氯离子120.5mmol·L-1、蛋白0.92g·L-1，脑脊液培养未见细菌和真菌生长。
4.影像学检查：临床感染第8天头颅MRI示双侧额顶叶、半卵圆中心可见多发小点状T1WI高信号、T2WI等信号影，FLAIR呈高信号，增强扫描轻度强化(图2A、B)。
5.治疗：给予氟康唑6mg·kg-1·d-1，静脉抗真菌治疗。治疗第8天查头颅MRI提示双侧半卵圆中心可见多发小点状异常信号，考虑“真菌性脑炎”。复查CSF蛋白含量升至1.18g·L-1，遂改两性霉素B脂质体1mg·kg-1·d-1，抗真菌治疗，病情平稳后转入神经内科治疗，继续给予两性霉素B脂质体1mg·kg-1·d-1。两性霉素B脂质体静脉治疗18d后复查头颅MRI示颅内病灶基本消失(图2C、D)，继续使用6周。
6周后复查CSF：白细胞数3×106/L、糖3.07mmol·L-1(同期末梢血血糖5.6mmol·L-1)、氯离子126.8mmol·L-1、蛋白0.79g·L-1，CSF培养未见细菌和真菌。改口服氟康唑6mg·kg-1·d-1(每日1次)抗真菌治疗。口服氟康唑10d后首次复查CSF，糖下降至2.46mmol·L-1(同期末梢血血糖7.0mmol·L-1)，蛋白0.61g·L-1。
仍继续口服氟康唑12d，再次复查CSF：糖2.97mmol·L-1(同期末梢血血糖6.8mmol·L-1)，蛋白升至0.73g·L-1。6周后CSF白细胞数5×106/L、糖2.98mmol·L-1(同期末梢血血糖4.6mmol·L-1)、氯离子127.7mmol·L-1、蛋白0.49g·L-1，CSF培养未见细菌和真菌生长，停用氟康唑。至今随访4个月，患儿颅内感染无反复，智力、运动发育与同龄儿相仿。
病例3
住院号：0937×××。女性，3月龄。因“反复腹胀3个月”于2015年6月6日收入我院新生儿外科监护室。
1.现病史：出生后患儿出现气促、发绀、口吐泡沫，Apgar评分1min9分，5min10分，10min10分，拟“新生儿呼吸窘迫综合征”收入当地医院。予以机械通气3d等综合治疗。生后第21天患儿出现腹胀，排果酱样大便，大便潜血(+++)，腹部X线平片示新生儿坏死性小肠结肠炎，予以禁食、胃肠减压、肛管排气处理，腹胀缓解，禁食16d重新开奶，但生后第28天患儿再次出现腹胀，无排血便，无呕吐，再次禁食处理，病情缓解，生后第35天重新开奶，仍出现腹胀，患儿家长自动出院。2015年5月底，患儿再次出现呕吐，为黄绿色胃液，腹胀明显，小便量减少，体温40oC，无寒战，无抽搐。
图2病例2头颅MRI
注：首次头颅MRI(A增强FLAIR序列，B增强T1WI序列)：双侧半卵圆中心可见多发小点状信号影，FLAIR呈高信号，T1WI高信号，增强扫描轻度强化。治疗18d后复查头颅MRI(C增强FLAIR序列，D增强T1WI序列)：原双侧半卵圆中心所见多发小点状异常信号影已基本未见，增强扫描未见异常强化灶
患儿为G1P1，胎龄31+2周，顺产，出生体重1300g。
2.体格检查：体温36.9oC，脉搏160次/分，呼吸54次/分，血压78/51mmHg。神志清，精神倦，反应差，营养不良貌。双肺呼吸音对称，双肺呼吸音清，心率160次/分，律齐，心音有力。腹部膨隆、软，可见胃肠型，未扪及包块，未见腹壁静脉显露，肠鸣音弱。头围32cm，前囟平软，约1.0cm×1.0cm，后囟未闭。四肢肌张力低下，双侧膝反射(+)，双侧Babinski征未引出。肛指检查：进指顺利，无小结肠感，退指无气体及大便排出。
3.早期治疗经过：入院后先后行“肠黏连松解术+肠切除肠吻合术”(入院第4天)、“伤口缝合+肠造瘘术”(入院第8天)和“回肠封瘘术后”(入院第62天)，但患儿体重增长不理想，肠道营养吸收差，保留外周中心静脉插管给予全胃肠外营养。
入院3个月左右，患儿低热，吃奶差，反复低血糖(入院第70天，两次餐前空腹血糖分别为1.8mmol·L-1和2.4mmol·L-1；入院第85天，餐前空腹血糖2.4mmol·L-1)，前囟饱满。
4.实验室检查：血培养和中心静脉置管尖端培养均为白色念珠菌生长。血常规：白细胞11.7×109/L，血红蛋白119g·L-1，血小板64×109/L，中性粒细胞百分比84%。血超敏C-反应蛋白79.40mg·L-1，降钙素原0.20ng·mL-1。首次CSF检查：白细胞数4×106/L、糖含量1.43mmol·L-1(同期末梢血血糖4.4mmol·L-1)、氯离子122.2mmol·L-1、蛋白0.61g·L-1。
5.影像学检查：入院第87天(出现临床感染症状第6天)，头颅MRI示左侧侧脑室旁白质及半卵圆中心见片状异常信号，边缘模糊，T1WI呈等信号，T2WI及FLAIR呈稍高信号，增强后呈较明显强化。左额顶叶软脑膜可见强化，左额部硬脑膜及大脑镰呈明显条带状强化(图3A、B)。
6.治疗：给予氟康唑6mg·kg-1·d-1(静脉，每日1次)，治疗5d后患儿胃纳差和反复低血糖(2.4mmol·L-1)，并出现前囟饱满。CSF：白细胞数4×106/L、糖1.4mmol·L-1(同期末梢血血糖4.4mmol·L-1)、氯离子122.2mmol·L-1、蛋白0.61g·L-1，CSF培养未见细菌和真菌生长。头颅MRI检查左侧侧脑室旁白质及半卵圆中心异常信号，左额顶部硬脑膜及软脑膜明显强化。考虑原有抗真菌治疗效果不佳，改予两性霉素B脂质体1mg·kg-1·d-1(每日1次)抗真菌治疗。经治5d后，患儿无发热，胃纳改善，无低血糖。
6d后复查CSF：白细胞数12×106/L、糖2.76mmol·L-1(同期末梢血血糖4.5mmol·L-1)、氯离子124.2mmol·L-1、蛋白0.45g·L-1，CSF培养未见细菌和真菌生长。13d复查头颅MRI较前明显好转(图3C、D)。静脉使用两性霉素B脂质体18d后，患儿家长要求自动出院，给予口服氟康唑6mg·kg-1·d-1(每日1次)巩固治疗。口服氟康唑7周后复查CSF：白细胞数2×106/L、糖含量2.81mmol·L-1(同期外周血血糖5.3mmol·L-1)、氯离子116.9mmol·L-1、蛋白0.25g·L-1。CSF培养未见细菌和真菌生长，停用氟康唑。随访3个月，暂无病情反复，此后失访。
图3病例3头颅MRI
注：首次头颅MRI(A增强FLAIR序列，B增强T1WI序列)：左侧侧脑室旁白质及半卵圆中心见片状异常信号，边缘模糊，FLAIR呈稍高信号，T1WI呈等信号，增强后呈较明显强化。左额叶软脑膜可见强化，左额部硬脑膜及大脑镰呈明显条带状强化。治疗13d后复查头颅MR(C增强FLAIR序列，D增强T1WI序列)：对比2015-09-01MRI前片，左侧侧脑室旁白质及半卵圆中心片状异常信号范围缩小，边缘模糊，T1WI呈等信号，FLAIR呈稍高信号，增强后强化程度较前明显降低
讨论
念珠菌为毒力较弱的条件致病菌，其感染在新生儿重症监护室(NICU)中主要发生于早产儿、低出生体质量儿以及存在各种基础疾病而致免疫力低下的新生儿。念珠菌感染现已成为西方国家NICU中晚发新生儿感染的第3位最常见病原[5]。Fairchild等[6]报道NICU中58例念珠菌菌血症新生儿中白色念珠菌占71%。亦有尸体解剖研究结果[3，7]显示，在侵袭性白色念珠菌病的死亡病例中，约半数有中枢神经系统受累。在中国对侵袭性真菌感染的研究尚不多，很少能获得早期诊断，尤其是中枢神经系统白色念珠菌感染报道少见，目前尚无确切的发病率。徐巍等[8]报道在67例侵袭性真菌感染的新生儿中，白色念珠菌感染32例，占47.8%；24例伴有器官受累的侵袭性真菌感染的新生儿中，有10例中枢神经系统受累。毛健等[9]报道其所在医院收治的8例中枢神经系统白色念珠菌感染的新生儿，均为早产儿，胎龄[31.5±1.8(29~34)]周、出生体重[1416±514(900~2400)g]，所有患儿均接受外周中心静脉置管和全胃肠外营养，平均[25±11(12~48)d]。本研究的3例患儿中，均有消化道手术治疗，其中例1和例2保留有空肠造瘘口，例3体重增长不理想，肠道营养吸收差，均需应用全胃肠外营养，并接受外周中心静脉置管。由此提示，消化道手术后，合并有营养不良，尤其是接受外周中心静脉置管、全胃肠外营养的新生儿或婴儿，一旦血培养为白色念珠菌生长，均需高度警惕中枢神经系统白色念珠菌感染的可能。
由于CSF微生物学检查的敏感度很低[7，10，11]，对不同发育成熟度的新生儿CSF的生化和细胞学的正常值和其诊断价值缺少客观的评价[12]，因此给早期诊断中枢神经系统白色念珠菌感染带来难度。本研究中3例患儿临床有发热、反应差、喂养困难、前囟饱满等感染表现，首次CSF中白细胞数正常，糖含量偏低和蛋白含量正常或偏高，CSF改变不典型；血培养和外周中心静脉导管尖端均培养出白色念珠菌，但CSF培养均未培养出白色念珠菌；结合头颅MRI改变后考虑中枢神经系统白色念珠菌感染，经抗真菌治疗，患儿临床症状改善、CSF检验指标和头颅MRI改变好转，由此认为血液培养白色念珠菌阳性，存在临床感染表现，即使CSF改变不典型，但头颅MRI呈现感染性疾病的异常信号改变，抗白色念珠菌感染治疗有效，可临床诊断“中枢神经系统白色念珠菌感染”，与Fernandez等[13]提出的中枢神经系统侵袭性真菌感染(CNS-IFI)诊断标准基本一致。
本研究3例患儿头颅MRI改变对于临床明确是否存在中枢神经系统白色念珠菌感染提供了重要依据，显示出头颅MRI检查在临床诊断中的重要性。MRI多个序列的组合对颅内微小病变的识别[14，15]更加有利，其中液体衰减反转恢复(FLAIR)序列是一种特殊的重T2加权像，较原来常规T2WI图像，FLAIR图像能更加突出长T2成分，完全抑制脑脊液信号，产生病变图像与背景的高对比，从而更易于脑膜病变的显示[16，17]。增强FLAIR序列，在注射对比剂后有T1缩短效应，对于感染性脑膜病变的显示具有较高的敏感度和准确度[18，19]，并可在病变的早期阶段作出正确诊断[20]。本病例1和病例2首次头颅MRI提示脑组织弥漫分布或多发小点状异常信号影，FLAIR序列的识别效果优于T1WI和T2WI序列；病例3脑膜强化的识别效果增强FLAIR序列优于增强T1WI序列，提示临床高度怀疑中枢神经系统白色念珠菌感染。头颅MRI检查宜加做增强FLAIR序列。
脑微小脓肿、脑膜炎、巨大脑脓肿及血管并发症是CNS-IFI的重要病理改变[3，8]。Huang等[21]对5例CNS-IFI极低出生体重儿影像与组织学研究发现，不论是脑实质还是脑室系统均有不同程度受累，多发脑实质环状回声增强和脑室周围白质融合的强回声团块是最常见表现，病理证实其分别为多发微小脓肿和融合的较大脓肿。1例MRI表现为弥漫性粟粒样结节广泛分布于皮质下、脑室周围白质，基底节和小脑，在T1WI表现为高信号。病理证实微小脓肿的中央为菌丝和坏死炎性细胞，周围为增生的内皮细胞和反应性胶质细胞及水肿样改变的星形细胞，较大的脓肿周边可见毛细血管增生和白细胞浸润(肉芽组织)。因此中枢神经系统白色念珠菌感染不同的病理阶段MR有不同的影像学改变。本病例1和病例2是新生儿，MRI显示病例1病变为双侧大脑半球、小脑半球内均可见弥漫分布的小点状异常信号影，直径为1~3.5mm，T2WI呈稍高信号，周边低信号，T1WI呈稍高信号或等信号，FLAIR呈高信号或稍低信号，增强扫描呈“满天星”样强化；病例2病变为双侧额顶叶、半卵圆中心可见多发小点状T1WI高信号、T2WI等信号影，FLAIR呈高信号。病例3是婴儿，MRI改变为左侧侧脑室旁白质及半卵圆中心见片状异常信号，边缘模糊，T1WI呈等信号，T2WI及FLAIR呈稍高信号，增强后呈较明显强化，左额顶叶软脑膜可见强化，左额部硬脑膜及大脑镰呈明显条带状强化。本研究3例不同年龄段患儿的MRI改变，与毛健等[9]报道新生儿CNS-IFI的MRI改变提示病变多发微小脓肿；胡冰等[22]报道婴儿CNS-IFI的MRI改变提示病变多为脑膜炎和血管并发症基本一致。由此提示多发微小脓肿可能是新生儿CNS-IFI的重要特征，分析白色念珠菌能够通过血脑屏障而不破坏内皮细胞的完整性[23]，加之新生儿期血脑屏障功能不完善可能是导致多发微小脓肿的重要原因。
中枢神经系统白色念珠菌感染缺乏特异性临床表现，尤其是小年龄儿童症状常不典型[24]，CSF培养阳性率低，血常规、血C-反应蛋白、CSF等检验结果与化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎相似，容易漏诊和误诊，临床诊断困难。结合本病例和相关文献复习，提示消化道手术外周中心静脉置管后，合并有营养不良，尤其是接受外周中心静脉置管的新生儿或婴儿，血培养白色念珠菌阳性时，需高度警惕中枢神经系统白色念珠菌感染；头颅MRI检查宜加做增强FLAIR序列，有助于早期临床诊断；多发微小脓肿可能是新生儿中枢神经系统白色念珠菌感染重要的特征性病理改变。
参考文献（略）
如果各位诸君觉得阅读本文有所收益，不妨点击最下面广告，点击关注后如果不喜欢，随时可以取消关注，多谢支持!
赠人玫瑰，手有余香！