以恒瑞重磅首仿卡泊芬净为例，看发酵半合成技术平台的产业价值
卡泊芬净是默沙东通过发酵半合成技术开发的脂肽类化合物，可以抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的基本成分β（1,3）-D-葡聚糖的合成，从而发挥抗真菌的作用，可用于治疗不能耐受其他抗真菌药物的侵入性曲霉菌感染疾病，念珠菌菌血症和其他念珠菌感染、食道念珠菌病，以及发热性中性粒细胞减少症患者的真菌感染。
注射用醋酸卡泊芬净目前是各国临床指南推荐的抗真菌感染用药。比如美国感染性疾病学会（IDSA）2015年12月发布的指南推荐采用棘白菌素类药物（如卡泊芬净）替代氟康唑作为一线药物治疗念珠菌血症。中华医学会重症医学分会制定的《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》也推荐卡泊芬净作为侵袭性真菌感染的预防性药物以及感染后的目标治疗。
醋酸卡泊芬净结构式
注射用醋酸卡泊芬净（冻干粉针剂）最早在2001年1月被FDA批准，商品名Cancidas，是全球上市的第一个棘白菌素类抗真菌剂。据医药魔方数据库显示，Cancidas上市后的销售表现十分稳定，年销售额峰值6.6亿美元，累计为默沙东贡献销售收入83.2亿美元。
原研卡泊芬净已经在中国上市，2015年国内销售额大约7500万美元。尽管卡泊芬净的临床地位很高，专利保护也已经在2014年到期，但国内参与开发这个品种仿制药的玩家并不算多。
如下图所示，卡泊芬净制剂目前国内仅有默沙东Cancidas（科赛斯）和恒瑞的仿制产品上市，原料药则仅有恒瑞旗下的江苏盛迪一家生产供应。其中，恒瑞作为最早提交申报的企业，其仿制申请（CYHS1201509）是通过优先审评途径（优先审评理由为“专利到期”）在2017年1月获批上市的。
来源：医药魔方数据库
除了恒瑞之外，国内开发申报卡泊芬净的企业不超过十家，其中博瑞生物、正大天晴、华东医药、奥赛康、上海天伟生物制药这5家是同时申报了原料和制剂。从申报时间上看，博瑞生物/信泰制药是在研企业面排在最前面的一个。
从中标和价格情况来看，默沙东50mg和75mg两个规格卡泊芬净的中标地区超过20个，中标价格中值分别是1734.96元/支和2277.08元/支。恒瑞50mg规格在上市后已经覆盖了9个地区，中标价格中值1485.25元/支。
来源：医药魔方中标数据库
以上各个维度的数据一方面提示卡泊芬净这个品种的市场竞争格局非常好；另一方面也说明，对于卡泊芬净这样一个高技术壁垒的品种，仿制药企业可以享受到很好的价格和利润空间。
为什么卡泊芬净这样看起来一个非常有市场空间的仿制品种，专利过期也已经很长时间了，国内却少有玩家参与抢夺市场？这就要从本文开篇提到的“发酵半合成”说起。
发酵半合成技术平台的产业价值
提起微生物发酵在制药产业中的应用，大家或多或少都会有些了解，比如青霉素工业化生产在二战中减少了大量士兵伤亡的故事已经成为众所周知的历史佳话。微生物发酵在制药产业中的应用并不局限在抗菌领域，各种基因工程菌表达的生长因子、重组人细胞刺激因子、干扰素等大分子药物也极大满足了人类对抗多种疾病的临床需要。
相比青霉素这种对细菌培养液进行分离纯化即可获得目标成分的全发酵药物，卡泊芬净则是一种发酵半合成药物，需要先通过发酵技术获得主环粗品，再经过分离纯化获得中间产物，再以中间产物为起始物料，采用合成技术完成侧链拼接，最终获得目标成分。因为“发酵半合成”的产品需要经过发酵，分离纯化，合成等多个技术环节，技术路线和过程参数控制非常复杂。
申报注册卡泊芬净这样一个发酵半合成的产品的法规要求也极高，申报文件需要从发酵源头开始，不仅要系统研究菌种培育、发酵工艺、提纯工艺，还要摸索合成环节的路线、条件，并在工艺过程中控制杂质，由于其终产物相当脆弱，稍有不慎就会前功尽弃，技术难度和成本不可谓不大。据恒瑞公告信息，在这个仿制药品种上的研发投入达到了3054万元。即使放眼国际，卡泊芬净仿制药的开发也不是随便一家仿制药企业就能参与的事情。
事实上，国内绝大部分仿制药企业或研发机构都擅长开发化学合成的仿制药，拥有发酵技术的企业只占少数，存在一定的稀缺性。相比较而言，化学合成的技术和硬件门槛较低，有原料试剂、反应釜、有通风设备基本上就具备开工条件了，制药行业也有大量的化学人才储备。
对发酵半合成而言，全部生产工艺涉及的技术环节更多，需要的硬件设备也更多，前期的硬件投资强度很大。在技术层面，仅仅是源头上的菌种选育优化就是一大难题。大部分发酵企只能引进一些菌种后直接开发，没有能力进一步培育优化。此外，发酵工艺（温湿控制）、发酵设备（增氧方式）、消毒、分离纯化各个环节都会影响产物的稳定和收率。从产业人才角度看，既懂发酵又懂合成的复合型人才也更为稀缺。
国内发酵半合成领域技术实力比较雄厚的老牌代表性企业包括海正药业、华东医药、石药集团、华北制药等，新崛起的一些代表性公司包括丽珠集团新北江制药、科伦药业、恒瑞医药、博瑞生物等。
其中，石药集团、华北制药等多生产维生素和大宗头孢类产品，技术难度不大，竞争激烈，价格周期性明显。海正药业是国内发酵半合成技术最为领先的企业，产品有特色，储备丰富，主要原料药产品在海外市场很有影响力。丽珠集团新北江制药公司主要生产供应普伐他汀、洛伐他汀、阿卡波糖等原料药，2013-2017年间营业收入从2.4亿元增长至5.53亿元，净利润则从2100万元增长至8700万元，新的团队和极具成长性的产品梯队使得丽珠在这个领域还有比较大的成长空间。科伦药业在南疆的发酵基地投资巨大，环保问题解决后苦尽甘来，依靠低廉的水电成本和大规模的产能所生产的红霉素等大宗商品在市场上具有绝对竞争力，这也为科伦的业绩回升提供了强劲动力。
博瑞生物是发酵半合成领域非常值得关注的一个后起之秀，擅长开发技术难度特别大的产品，已经成功开发了卡泊芬净、依维莫司、曲贝替定、达巴万星在内的近10个高难度、高价值品种的发酵半合成工艺路线，而且有多个产品已申报DMF并出口海外。更难得的是，博瑞生物不仅成功开拓了原料药国际市场，还通过国际合作的方式将产品延伸到制剂领域。比如本文重点关注的品种卡泊芬净，博瑞生物作为MAH委托德国制剂工厂生产的注射用醋酸卡泊芬净已经于2017年在德国上市，并快速占据了该品种90%的市场份额，接近将原研药赶出德国市场。此外，博瑞生物还把这个品种打进入了西班牙、英国、意大利等主流国家，成为欧洲市场的最重要供应商。这种创新的商业合作模式为致力于国际市场制剂拓展的BD们提供了新的思路。
总体来看，由于起步门槛高，投资强度大，技术和人才壁垒高，发酵半合成技术平台的产业价值还是非常明显的，而围绕高壁垒技术平台进行产品开发布局也是非常值得借鉴的竞争策略。