BRAIN脑电研究：使用快速球方法评估阿尔茨海默病识别记忆 / 开普饭

早期诊断阿尔茨海默病需要对相关结构和功能变化敏感的生物标志物。虽然在结构生物标记物的开发方面已经取得了相当大的进展，但早期识别变化的功能性生物标记物仍然是需要的。我们提出了快速球(Fastball)，一种新的脑电测量被动和客观的识别记忆的方法，不需要行为记忆反应或对任务的理解。年轻人、老年人和老年痴呆症患者(每组20人)完成了快速球任务，持续时间不到3分钟。参与者被动地观看快速呈现的图像，EEG评估他们根据先前的暴露程度(即旧/新)自动区分图像的能力。参与者没有被要求注意之前看到的图像，也没有做出任何行为反应。在快速球任务之后，参与者完成了一个有两个选项的强制选择(2AFC)任务，以测量他们对先前看到的刺激的显性行为识别。快球EEG检测到，与健康老年人相比，阿尔茨海默病患者的识别记忆明显受损，而行为识别在阿尔茨海默病患者和健康老年人之间没有显著差异。使用快速球识别记忆测量方法，阿尔茨海默病患者与健康老年人对照者的识别准确率较高，而使用行为2AFC准确性的识别性能较差。健康老龄化没有显著影响，老年人和年轻人在快速球任务和行为2AFC任务中的表现相当。阿尔茨海默病的早期诊断提供了早期治疗的可能性。快速球提供了一种检测识别反应的替代方法，有望在行为表现缺陷尚不明显的阶段作为疾病病理的功能标记。它是被动的，无创的，快速和使用廉价的，可扩展的EEG技术。快速球为痴呆的识别评估提供了一种新的强有力的方法，并为早期诊断工具的开发打开了一扇新的大门。本文发表在BRAIN杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

1. 介绍

识别功能的客观测量

EEG可以客观、直接地测量识别功能过程中的神经活动。事件相关电位(ERP)测量在阿尔茨海默病和年龄匹配的对照组之间的组水平差异已经被确定，其中P300反应的减少和减缓是最一致的报道发现。然而，尽管有几十年的积极实验结果，但将其转化为可行的临床诊断工具却从未实现。障碍包括可靠测量ERP所需的长记录时间和高个体间变异性，例如P300在单一被试水平上难以可靠地测量。ERP研究结果的可靠性和可重复性进一步受到ERP反应量化的实验间差异的影响。

快速周期性视觉刺激

快速周期视觉刺激(FPVS)是一种新的脑电技术，解决了上述诸多问题。它提供了一系列识别功能的客观测量，具有高信噪比(SNR)和短记录时间的优点。至关重要的是，它不需要任务理解或行为反应，这使它成为评估患者群体识别功能的理想工具。FPVS包括标准刺激和非标准刺激。标准刺激以较快的频率呈现，通常为6Hz，而非标准刺激以固定的间隔嵌入在标准刺激序列中，导致非标准刺激的等效呈现率较慢，通常为1Hz(图1)。

图1 FPVS频率标签设计示意图:红色的字母表示一系列视觉呈现的标准和非标准的刺激。黑色和蓝色的线代表假设的神经对刺激的反应。频率图显示了对刺激频率的窄带响应。

这种方法在信号处理方面的优势是，分析可以集中在EEG的特定频率，定义一个先验，其中只包括与持续活动相关的宽带“噪声”的一小部分，提供非常高的信噪比。实际上，这种信噪比增益相当于非常短的记录时间(只有1分钟)和可靠的个体测量水平。该方法已被用于测量低水平视觉处理，人脸检测和识别和语言处理。最近，我们采用了这种方法来测量两种已知的在痴呆症中会恶化的识别过程：抽象语义分类和识别记忆。

快球记忆评估

最近，我们证明了FPVS成功地适应了被动的、客观的年轻成年人的识别记忆反应。我们展示了这个新工具的应用，为了简单起见，我们称之为“快速球”，用于测量阿尔茨海默病的识别记忆。

识别记忆包括两个过程：(1)熟悉感，即在没有接触或之前接触的感觉;(ii)回忆，定义为对先前经历的事件或刺激的相关信息的有意识检索。区分哪个过程被诱发出通常需要自我报告。然而，记忆(回忆)和识别(熟悉)的经验是主观的，因此很难准确衡量。这些判断要求被试在两种刺激物之间做出区分反应后，回溯性地陈述他们是清楚地认识了刺激物(记住)还是仅仅觉得这个刺激物是熟悉的(知道)。这可能是一个很难持续向参与者传达的概念，需要对记忆和识别的经验进行主观解释，并可能引入高的主体间可变性。

然而，快速球的设计是基于神经对先前遇到的图像的反应，提供一种替代的识别方法。快速球包括三个状态，旨在量化任务前刺激编码和重复的作用。在识别状态下，非标准刺激在快速球任务前被观看和编码，然后在任务中重复呈现。在重复状态下，非标准的刺激在任务之前不会被看到，而是反复出现，而在控制状态下，所有刺激都是新的。

这项任务既不要求也不测试主观经验，这意味着反应可能包括熟悉和回忆。这尤其有可能是在快速球试次之前对刺激进行编码的地方。该任务还可能涉及到对记忆表征的激活。在这里，我们不试图梳理这些过程的各自存在，但提出快速球至少捕捉了先前刺激暴露的记忆表征的初始和自动激活。目前研究的主要焦点是探索快速球作为一种被动的识别测量的临床效用。

快球和阿尔茨海默病

神经心理学和神经影像学证据表明，熟悉度和有意识的回忆依赖于已知在早期阿尔茨海默病中受影响的大脑区域;分别是周围皮质和海马。早期对记忆的研究提出了一种基于意识的区分，内隐记忆被认为是与熟悉性和回忆等外显记忆分开的系统。最近的证据表明，内隐和外显任务可能有共同的记忆表征，而通常被认为只参与外显记忆的内侧颞叶区域也与内隐记忆任务有关。对阿尔茨海默病无意识识别的研究表明，受损的概念启动和保留的知觉启动之间存在分离。这种分离被认为反映了阿尔茨海默病的病理进展。

本研究旨在利用快速球被动客观地测量阿尔茨海默病患者的识别记忆。我们预测，与健康的老年人相比，患有阿尔茨海默病的患者会表现出识别记忆能力的下降，这是内侧颞叶病理的结果，以快速球反应的下降为指标。在健康衰老过程中熟悉反应通常保持不变的情况下，我们也预测年轻和健康老年人对照组受试者之间的识别记忆表现没有差异。

1. 被试和方法

被试

参与者的统计资料见表1。招募了20名阿尔兹海默症患者。

刺激

图像从标准刺激存储库2.0版中选取，是一组之前验证过的1468张高质量彩色图像。重要的是，每张图片只被使用过一次，示例图像如图2所示。

图2 任务设计跨越了识别，重复和控制条件。

快球前编码：在识别条件下，只有被试大声说出图像名称，然后在2AFC（两个选项的强制选择）识别任务中识别与之前未见过的图像配对的图像。

快速球：在所有三种情况下，每个图像以3Hz呈现时，都会引出一个基频F。黑色和蓝色的线表示假设的对标准和非标准的图像的神经反应。在识别条件下，由于在编码任务中之前观看了图像，以及在快速球任务中重复展示了非标准的图像，会引发非标准的反应f。受试者注意注视十字，当随机选择的标准图像中有10%的十字变成红色时，按下一个键。

后快速球2AFC：在2AFC任务中，受试者识别之前看到的非标准的球和随机选择的标准图像子集。以前见过的图像与新的，以前未见过的图像一起呈现。

实验过程

被试完成三种条件：识别、重复和控制。为了确保识别障碍人群能够完成识别条件的编码阶段，初始编码的测试项目数量保持在较低的水平，只有8个项目。因此，在快速球刺激阶段，测试项目必须反复呈现，这导致了重复启动混淆。为了控制这一点，我们加入了重复条件。在识别条件下，先观察非标准刺激，并在快速球任务中伪随机重复13次。在重复条件下，之前没有看到奇怪的刺激，但在快速球任务中伪随机重复了13次。在控制条件下，受试者观看了一连串没有非标准或重复的新奇刺激。

快速球前编码

实验对象集中观看8张预先选定的非标准图片3秒，然后要求他们大声说出图片的名字。然后，这张图片被放在旁边作为干扰，实验对象被要求用左右方向键指出他们刚刚看到的图片。之前看到的非标准图像的位置是伪随机的，以确保在屏幕的左边和右边显示相同。在回答错误的情况下，受试者通过屏幕反馈被告知回答是错误的，并被要求再试一次。在受试者给出正确的反应之前，他们不能继续看下一张图像。大声说出对象的名称，然后对对象做出选择，是为了加强对象的编码，因为加工的深度已经被多次证明是成功编码的关键。

快速球过程

图像以五幅图像的顺序呈现，前四幅图像从标准类别中选择，每第五幅图像从非标准类别中选择。图像显示在屏幕上166毫秒，刺激间隔为166毫秒。图2给出了该序列的一个示例。这种设计引出了两种不同的稳态响应。标准呈现频率为3Hz，非标准呈现频率为0.6Hz。

十字注视点颜色变化检测

为了避免在纯被动任务中可能存在的注意力缺失，受试者被指示保持注视中央固定十字交叉点，并在注视点变红时按键。这在10%的序列上随机发生，并持续时间1.66s。记录每个参与者正确识别目标的数量。一些阿尔茨海默氏症患者发现，在盯着电脑屏幕的同时使用键盘是很有挑战性的，因为他们觉得在做出反应时需要将目光转移到键盘上。因此，由于大多数阿尔茨海默病患者对目标的反应是口头的，由于主试是手动记录，反应时间数据没有被分析。

后快速球2AFC任务

在三个快速球任务之后，受试者立即完成一个2AFC（两个选项的强制选择）任务。在快速球实验中，16张之前看过的图片与16张之前没有看过的图片配对，实验对象被要求指出他们在实验中看过的图片。在识别和重复条件下，之前看到的图像是8个非标准刺激和8个随机选择的标准刺激，而在控制条件下，他们是16个随机选择的标准刺激。对之前看到的奇怪刺激和标准刺激的反应分别进行分析。

EEG记录

EGI系统，采样率1000Hz，65个电极，在线低通250Hz，电阻小于50千欧。GES 400 system（EGI)

EEG分析

离线重参考为全脑平均，降采样为256Hz，低通85Hz，稳态反应的分段为0-173s。

先前的研究已经表明，稳态视觉诱发电位对非标准频率和它的许多谐波有一个稳健的反应，而当包括非标准反应的谐波时，非标准检测可以得到更可靠和准确地测量。因此，计算了两个值的信噪比：标准频率F(3Hz)和oddball频率和显著谐波的平均值f+。为了确定在f+的计算中包含哪些谐波，计算了相对于±0.10Hz范围内相邻频率的每个谐波的组水平z分数(基于三种情况下所有电极的全局平均)。

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3. 结果

神经识别性能

与健康的老年人对照组相比，阿尔茨海默病患者的识别记忆反应受损(图3)。

图3 神经识别表现。

(A)显示三种条件和三组被试非标准的识别反应的信噪比f+的小提琴图，这在所有电极上平均(n=63)。补充图1中提供了说明基线校正的f+（oddball频率和显著谐波的平均值f+）的地形图。主要结果总结如下。识别能力:与老年人相比，阿尔茨海默病患者的识别记忆明显受损，其表现为对先前看到的图像的非标准反应减少。在年轻人和老年人之间没有显著差异。重复状态:与老年人相比，阿尔茨海默病患者对重复图像的非标准反应减少，这表明重复检测能力降低。在年轻人和老年人之间没有显著差异。

(B)小提琴图说明了F的信噪比，显示了三组对图像呈现的3Hz稳态反应，在所有电极上进行平均(n=63)。

(C)地形图表明，统计分析确定的电极显示老年人和阿尔茨海默病患者在识别和重复条件下的信噪比f+有显著差异。

补充图1 地形图显示了三种条件和三组的非标准的识别反应(量化为f+的基线校正振幅)

分组和条件的主要影响

3(分组)*3(条件)的ANCOVA。f+在三个被试组间存在显著差异，在三个条件间无显著差异，且组与条件间存在显著交互作用。

表2 神经识别表现

分组效应的事后分析

年轻和老年人对照组在任何情况下都没有显著差异。然而，经过多次校正后，阿尔茨海默病患者在识别条件下的反应明显低于健康老年人对照组(表2)。

分组x条件交互作用的事后分析

使用事后两两比较进一步探讨了不同组间条件效应的差异(表2)。与对照组相比，年轻和健康对照老年人在识别条件中都表现出了巨大的显著的非标准反应。与重复条件相比，只有年轻人在识别条件下表现出明显增加的非标准反应。与对照组相比，所有三组在重复条件下都表现出了显著的非标准反应。

视觉注意的性能表现

以对图像呈现的3Hz稳态反应的大小为指标，各组在任务中的视觉-注意投入没有差异(图3)。数据不是正态分布，Levene检验显示方差显著不相等。非参数Kruskal-Wallis检验显示，分组对三种条件下中位数信噪比没有影响。

兴趣区分析

在通过头皮平均数据确定阿尔茨海默病患者和健康老年人对照组之间的明显差异后，随后进行了基于团块的置换检验，以进一步检查非标准反应的地形差异。

年轻人和年老人

统计分析证实，在任何三种情况下，在年轻人和健康的老年人对照受试者中没有发现显著的电极。

老年人和老年痴呆症患者

与阿尔茨海默病患者相比，老年人在识别条件下有更大的f+反应，这个显著团块有28个电极，f+的信噪比在枕叶外侧和左侧额叶区最强(图3C)。与阿尔茨海默病患者相比，老年人在重复条件下也表现出更大的f+反应，显著团块有7个电极，枕叶中央区电极和顶叶区域的f+信噪比最强(图3C)。在对照组中没有发现显著的团块。

注视点颜色变化检测

使用3(条件:识别、重复、控制)*3(分组:年轻人、老年人、阿尔茨海默病)方差分析，在不同条件和组间比较检测注视点颜色变化的准确性。10名阿尔茨海默病患者在一种或多种情况下未能对任何颜色变化反应(补充图2)。

补充图2 注视点颜色变化检测：正确识别随机发生的注视点颜色变化(n=10)的百分比的小提琴图

条件主效应不显著。但组间效应显著。Bonferroni校正显示，老年痴呆症患者的准确率明显低于正常老年人。健康的年轻人和老年人之间没有显著差异。条件与组间无显著交互作用。

这一发现提出了一种可能性，即在阿尔茨海默病组的其他实验效果可能反映了对任务的注意力参与度较低。然而，正如所证明的，基本的视觉稳态反应(F)在两组之间没有差异。对视觉刺激的外显注意已经多次被证明会增加视觉稳态反应的幅度，因此阿尔茨海默病患者对刺激的注意力投入较低，他们的基本视觉稳态反应(F)也会低于对照组，但事实并非如此。

快球后2AFC表现

数据不是正态分布，Levene的检验表明方差同质性假设也被违反，因此对每个条件进行Kruskal-Wallis检验，以检验分组的表现。使用Bonferroni校正的Mann-WHitney u -test进行显著组间效应的事后分析(表3)。

表3 行为识别表现

对非标准刺激的识别

非标准识别表现较高，但三组在识别条件下差异显著(图4)。事后分析显示，年轻成人对照组和阿尔茨海默病患者之间的差异显著。在控制多项比较后，无论是年轻人与老年人，还是老年人与阿尔茨海默病的比较都没有显示出显著的差异。在重复条件下观察到更大的组间差异，事后分析显示，与健康老年人相比，阿尔茨海默病患者的非标准识别准确率有下降的趋势；然而，这一趋势并没有经过多次比较的校正。

图4 行为识别表现：小提琴图说明百分比精度的2AFC任务。分数反映了对非标准或标准刺激的正确识别。

非标准刺激回忆：由于年轻人和阿尔茨海默病(AD)患者之间的差异，两组之间的表现存在显著差异。年轻人与老年人、老年人与阿尔茨海默病的比较没有显着差异。

标准刺激回忆：两组在标准刺激的识别上没有显著差异，表现在机会水平(50%)左右。

标准刺激的识别

在标准刺激的识别上，两组之间没有显著差异，表现在机会水平(50%)左右。

与神经测量和神经心理表现的关系

无论在识别条件还是重复条件下，任何组的非标准识别准确率与f+均无显著相关性。考虑到行为数据中的上限效应，在识别条件下，年轻人的相关性无法计算出来。

阿尔茨海默病患者行为非标准识别与ACE-III(阿尔兹海默症评级)总分呈正相关。ACE-III分量表的检验显示，这种效应是由记忆和语言表现驱动的。与注意力流畅性或视觉空间分量表无显著相关。重复条件下神经心理表现与非标准刺激行为识别无显著相关性。

利用神经和行为识别记忆表现对阿尔茨海默病进行分类

在识别条件下，使用f+的平均信噪比可将阿尔茨海默病患者与健康老年人对照人群区分开来(图5)。使用行为2AFC准确性进行鉴别的表现很差。

图5 老年痴呆症与健康老年人的分类：使用识别记忆的神经(f+)和行为测量(百分比准确度)显示阿尔茨海默病与健康老年人对照的分类准确性的ROC图。对照组:在对照组中，两组之间没有显著差异。

识别条件下老年人与阿尔茨海默病f+的置换检验确定了28个电极。通过对这些电极的f+信噪比进行平均，而不是对所有63个电极的平均，可以进一步改善识别表现。值得注意的是，这是统计上的“双重倾斜double dipping ”，应该只用于指导未来的先验定义的兴趣区域分析。

重复条件下头皮平均信噪比f+的分类精度较为适中。使用行为2AFC准确性的表现也适中。在重复条件下，通过使用在兴趣分析区域定义的七个电极的平均值，辨别能力并没有得到改善。

4. 讨论

我们证明了一种被动和客观的识别记忆的措施，其对阿尔茨海默病敏感而且不受健康老化的影响。阿尔茨海默病患者的快速球记忆反应在依赖于快速球前的简短编码任务时表现出最大的下降，而外显识别记忆的行为测量对阿尔茨海默病不那么敏感。快速球为临床医生和研究人员在阿尔茨海默病的记忆评估提供了一个新的工具，有许多实际的好处。这项任务需要一个简短的编码过程，要求最少，关键的是，记忆反应被快速记录下来，受试者不需要反思、回应或记住这些项目。

阿尔茨海默病中的识别记忆

在阿尔茨海默病中，快速球对识别记忆的变化是敏感的，而不是表现在行为上。然而，快速球的被动本质使得它很难与熟悉性和有意识回忆的经典行为结构进行直接对比。我们提出，快速球提供了一种新的、更简单的识别测量方法，它对阿尔茨海默病的变化很敏感。在快速球实验本身中，不需要任务理解或反应，语言、执行功能、内省、策略或猜测的混杂影响范围就变小了。

至少，我们认为快速球反映了熟悉加工的初始自动阶段。它可能包括先前记录的对熟悉、知觉启动和非目标检测的事件相关神经反应的组合，例如N250r、FN400和vMMN。鉴于先前记录的阿尔茨海默病中知觉启动的维持和非靶检测，我们提出，在当前的研究中观察到的阿尔茨海默病患者快速球反应的减少可能特别反映了熟悉加工的损失。在识别条件下尤其如此，试验前的编码任务需要深度处理，这可能有利于熟悉反应，即使参与者没有被指示记住图像。

我们没有观察到老年人或阿尔茨海默病患者在识别和重复条件之间的异常差异。这可能表明，在两种情况下观察到的识别记忆反应是相似的。由于我们没有收集关于2AFC随后的行为识别是否基于记住、知道或猜测反应的数据，所以我们不能确定重复条件是否导致了对非标准刺激的明确意识。然而，我们认为这是可能的，因为每个非标准的刺激重复13次，并在完全不透明的情况下显示166毫秒。因此，识别和重复条件可能涉及重叠或类似的识别过程，未来的研究可以通过收集后续识别和置信度指标来更好地检验潜在的反应。

兴趣区分析显示了老年人和阿尔茨海默病患者在识别条件下的地形差异，延伸到左半球额叶电极。在重复条件下，老年人和阿尔茨海默病患者之间的差异仅限于枕叶内侧电极。这表明，感觉皮层以外的区域参与了识别条件，进一步支持了阿尔茨海默病中这些反应的减少是由熟悉处理缺陷驱动的，可能反映了内嗅皮层功能异常的说法。这种主张自然需要进一步的研究，以补充皮质病理学的结构生物标志物。然而，遗传学证据表明熟悉性加工变差是早期内嗅皮层病理的一个标志，最近的一项研究表明，载脂蛋白E(APOE)e4携带者在没有其他识别缺陷的情况下，熟悉性加工受损。

通过快球2AFC后任务测量的外显识别，在识别条件和阿尔茨海默病患者中较高，与健康的老年人对照组没有显著差异。在重复条件下，患者与健康的老年人对照组相比，阿尔茨海默病显示出更少的显性行为识别。在重复条件下，对非标准刺激的识别与ACE-III表现之间存在正相关关系。这些数据导致两种解释。首先，当在显性编码任务中学习刺激时，随着阿尔茨海默病的发展，随后的意识识别受损会越来越严重，但与之前的研究一致，很难从正常的健康衰老表现中分离出来。其次，当刺激是偶然而不是明确地学习时(就像重复条件中发生的那样)，随后的意识识别就会减少，与阿尔茨海默病严重程度的关系也会减弱。这表明，尽管阿尔茨海默病患者在识别和重复非标准反应方面都有所减少，但这两种情况可能只是部分重叠的过程。ACE-III评分与识别条件的关联确实有助于这一观点，即该条件更依赖于受阿尔茨海默病病理影响的内侧颞叶结构。在重复条件下，先前的项目编码可能比附带学习具有更强的参与熟悉性和回忆反应。

考虑到不同群体行为表现的相似性，将阿尔茨海默病中观察到的神经差异称为“损伤”是不准确的，相反，我们认为它们反映了在实验操作的“压力”下的识别系统的局限性。这种压力来自两个潜在的来源，刺激持续时间短和后续刺激的掩蔽效应。

在快速球任务中刺激快速出现，即166毫秒，刺激间隔相等。以往对知觉速度和视觉短时记忆的研究表明，阿尔茨海默病患者的识别记忆对时间限制更为敏感。Bublak和他的同事们证明，在随后的回忆中，识别和保留刺激物需要300毫秒的时间。当刺激出现一半时间，即150毫秒时，识别能力明显受损。在刺激的初始编码过程中，刺激间的间隔时间越长，每个刺激的总加工时间就越长，这也被证明会改善随后的识别。这些先前的例子不同于目前的研究，因为识别的衡量是明确的，而不是被动的，但很明显，较短的展示时间对识别表现有影响。

图像的快速、连续呈现也增加了非标准图像被随后的标准图像后向掩盖的可能性，此前的研究表明，阿尔茨海默病患者有更大的后向掩蔽效果的时间窗口，一直延伸到150毫秒。然而，由于在当前的研究中，刺激间表现的持续时间(333毫秒，包括刺激间间隔)是这个持续时间的两倍多，因此我们认为后向掩蔽不可能导致组间差异。

编码和重复的作用

与重复条件相比，年轻人是唯一一组在识别条件下表现出非标准反应显著增加的人。然而，老年人和阿尔茨海默病患者在识别条件下差异最大，与重复条件相比，识别条件下有更大的事后组间比较效应值(1.53 vs 0.94)和更好的分类准确率(AUC = 0.86 vs. 0.78)。我们对这些影响的解释是，虽然快速球前编码的好处似乎随着衰老而减弱，但它仍然影响识别反应的强度，并提高测试对阿尔茨海默病的敏感性，而不仅仅是重复。

新诊断工具

快速球可以检测识别记忆处理过程中无法从行为上观察到的变化，使该技术具有相当大的潜力作为早期诊断工具。目前的研究表明，在使用快速球识别行为测量时，阿尔茨海默病与老年痴呆症的分类精度最高。值得注意的是，在2AFC（两个选项的强制选择）任务中有一个明显的上限效应，这限制了其敏感性。未来的研究应该使用更敏感的识别记忆的标准化测量方法，如沃林顿识别记忆测试，以便与行为测试进行更公平的比较。因此，基于目前的数据，我们不能笼统地断言快速球对阿尔茨海默病比行为测量更敏感；然而，我们确实认为，快速球反映了评估识别反应的另一种方法，其效用有待探索。

在轻度认知障碍阶段，甚至是阿尔茨海默病的症状前阶段，使用这项技术来检测识别记忆表现的变化是一个合乎逻辑的下一步。快速球/FPVS已经被证明在捕捉语义、视觉、语言、记忆处理方面都很有效。现在有可能构建一系列客观的快速球任务，反映早期痴呆症影响的关键认知领域。当然，可能有一些认知功能不适合快速球测量，比如工作记忆，但有可能被动和客观地捕捉到广泛的认知功能。

快速球的方法也有相当多的实际好处。它避免了在传统的神经心理学评估中，真正的认知障碍和焦虑导致的表现障碍的混淆。它是被动的、快速管理的，使用廉价的、无创的可扩展EEG技术，避免了使用功能MRI和PET等神经成像工具客观评估认知功能的许多实际挑战。它的非侵入性也避免了提取脑脊液生物标志物的困难。

局限性

阿尔茨海默病患者在注视点颜色变化任务中表现出更大的困难。一半的患者没有回应，许多患者不得不口头回应实验者而不是按下按键。这提高了一种可能性，即其他实验观察到的效应只是由于对任务的注意力投入较低所致；然而，我们认为情况并非如此。一项对所有视觉图像的稳态反应幅度的分析显示，不同组之间的反应幅度是相同的，这并不意味着注意力减少。阿尔茨海默病患者在重复条件下成功识别反复呈现的非标准刺激，即2AFC表现，进一步证明了他们的注意参与。我们认为，阿尔茨海默病患者在注视点颜色变化任务中的低依从性和准确性反映了多任务和遵循任务指示的难度，而不是在快速球记忆评估中的低注意参与度，从而加强了被动测量认知功能的价值。未来的研究应该调查一个更简单的任务，如简单的连续注视指令，是否足以让参与者充分参与刺激而不引入潜在的多任务混淆。

目前的研究证明了快速球方法的潜力，并为开发早期诊断工具提供了一个有用的起点。然而，呈现频率、非标准刺激的重复次数、标准比率、非标准刺激、总呈现时长和刺激类型，都是可以被操纵的参数，可以潜在地提高任务对阿尔茨海默病的敏感性。解构熟悉度的不同子成分也可能帮助我们进一步了解易患阿尔茨海默病的过程，这对旨在减缓衰退的认知训练策略的发展具有启示意义。本研究未控制胆碱酯酶药物的影响;然而，在阿尔茨海默氏症组中，它不太可能使识别性能变差。未来的研究应该检查无药物治疗的阿尔茨海默病患者的表现。这可能有助于确立快速球作为未来临床试验干预效率的衡量标准的价值。

根据ACE-III评分，快速球反应与阿尔茨海默病严重程度之间没有关系。孤立地使用神经心理学表现来量化疾病严重程度是一种不完善的方法，未来的研究应该使用结构生物标志物来量化皮质萎缩和淀粉样蛋白负荷，以更准确地估计疾病严重程度。

结论

总之，我们提出了一种客观测量阿尔茨海默病视觉识别记忆的新方法，该方法执行迅速，不需要理解任务或行为反应。重要的是，快速球对阿尔茨海默病中识别记忆过程的变化非常敏感，而仅凭行为测试是无法发现这些变化的。快速球为痴呆的认知评估提供了一种新的强有力的方法，并为早期诊断工具的开发打开了一扇新的大门。

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