徐兵河教授力推：口服中药阿可拉定低毒攻坚治疗晚期肝癌
晚期肝细胞癌（HCC）是偏中国特色的高死亡率的恶性肿瘤，预后不好。目前针对肝癌的药物集中在5个靶向药和2个免疫治疗药物PD-1单抗，但是治疗疗效不佳且副作用较严重，迫切需要开发新型治疗药物。今天小编给大家分享来自中国医学科学院肿瘤医院内科主任、知名乳腺癌专家徐兵河教授在BMC发表的口服的天然小分子药物阿可拉定（Icaritin；SNG162）治疗晚期HCC患者的IIA期临床试验数据，分析其疗效以及安全性。
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阿可拉定的作用机制
阿可拉定由北京珅奥基医药科技有限公司研究开发，是从中药材淫羊藿中提取研制的单一有效成分，是具有自主知识产权的天然药物一类原创药物，也是一种用于免疫调节的可口服的传统中药治疗药物，该药物为口服胶囊形式。
可降低血液中白介素-6（IL-6）浓度，抑制其下游信号通路JAK2/STAT3磷酸化
阿可拉定显著阻断骨髓细胞的免疫抑制活性，免疫抑制性MDSC细胞和炎症相关细胞因子和趋化因子的调节，抑制程序性死亡性配体-1（PD-L1）等的表达可以增强免疫治疗和患者总体存活的抗癌功效。icaritin有助于对先天性HCC的协同抗炎和抗免疫耐受活性，得到了国内外同行的广泛关注。
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患者的基线特征
从2011年11月至2013年8月，共纳入20例晚期HCC患者参与了第II部分，根据阿可拉定的剂量分为2组，分别为：600 mg b.i.d. 组（n = 14）和800 mgb.i.d. 组（n = 6）。
中位年龄为55岁（范围：31-73）岁。
除1例患者外，所有患者均表现良好（ECOG 0/1）。大
多数患者分为Child-Pugh A（18/20）和BCLC C期（19/20）。
大多数患者都是HBV感染的（18/20），并且一名患者在600mg b.i.d.中具有丙型肝炎病毒（HCV）共感染。
有4例患者既往已接受过索拉非尼治疗。其中1例患者在600 mg b.i.d. 组和3例患者在800mg b.i.d.
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阿可拉定的不良反应良好
整体来讲，阿可拉定治疗耐受性良好，仅观察到1/2级药物相关的AE。最常见的AE是高胆红素血症，未观察到与药物相关的3/4级AE。安全性显著优于同适应症上市临床产品（如索拉菲尼）。也未发现与免疫相关的AE，如间质性肺病，甲状腺功能紊乱或自身免疫性肝炎。
在所报告的145种AE中，115种（79.3％）在600mg b.i.d.剂量组，30种（20.7％）在800 mg b.i.d剂量组. 在AEs中，10个（6.9％）被鉴定为潜在药物相关，其中包括600 mg b.i.d中的8个AE。800 mg b.i.d.组有2个AE 。
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阿可拉定治疗晚期肝癌患者DCR为46.7%
临床研究发现：
在15名临床可评价患者中，7名（46.7％）临床获益显著，其中包括1名部分缓解患者（PR，6.7％）和6名病情稳定患者（SD，40％）。
600 mg b.i.d.组14例患者中有12例患者可评估。1例（8.3％）患者达到部分缓解PR; 5例（41.7％）患者达到稳定SD，6例（50.0％）患者为疾病进展（PD）。
800mg b.i.d. 剂量组仅评估3例患者：一例SD，两例PD。
评价人群中位TTP为141天（置信区间95%；20-243天）；在PR/ SD患者中可观察到持久存活，中位OS为488天（置信区间95%；72-773）。
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阿可拉定相关免疫标志物
为了分析阿可拉定治疗相关的免疫动力学引起的晚期肝癌生存改善，探讨了一组免疫炎症动态指标，包括中性粒细胞，淋巴细胞和血小板，以及NLR，SII和PLR。
以一年OS%作为临界值，确定了两个临床受益亚组：7例患者（35％），中位OS为488天，13例患者（大多数为难治性，治疗周期少于2个），中位OS为 95天（图1A）。
进一步研究显示阿可拉定疗效指标TTP与患者用药前后外周血免疫生物标志物——中性粒细胞的减小（p= 0.0067）和淋巴细胞的增加（p= 0.0337）的动态变化显著相关。（图1B）。
OS≥365 vs. OS<365天的HCC亚组之间基线生物标志物存在显着差异，基线PLR中位数为80.25对177.51（p = 0.0395）。这些观察结果与先前的发现一致，即PLR可能预测HCC治疗结果和免疫治疗效果。
有趣的是，PR和SD的患者在治疗后，血清中IL-6，IL-7，IL-8，IL-10，IL-15，AFP和DKK1的血浆水平降低了2倍，IFN-γ的循环血浆水平增加了最多3倍，但PD患者并非如此。
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阿克拉定治疗获益的案例分享
患者，男，62岁。由于新发现的多腹部淋巴结转移，患者在经导管动脉化疗栓塞（TACE）进展后开始用药。在连续两次接受icaritin治疗后出现PR。在icaritin治疗8,16和32周后，与基线（D0）的CT图像相比，病灶缩小（图2A）。
4个周期（16周）的治疗后，腹部淋巴结疗效评价为CR（图2A，左下），总体客观反应是PR，因为存在非靶肝脏病变（图2）。NLR，PLR和SII分别为1.66,58和192。基线AFP水平在预筛选时为5216ng / ml，并且在治疗期间连续下降至6.7ng / ml（图2B）。
治疗24周后，循环IL-6，IL-8和IL-10水平伴随肿瘤收缩同时减少。
有趣的是，在2周的阿可拉定治疗后，IFN-γ水平增加了3倍，这可能表明细胞毒性免疫T细胞引发或激活（图2B）。
CT图像显示，在icaritin治疗的时间过程中，腹膜后多发淋巴结转移（不是肝肿瘤病变;多个病变部位用红色箭头表示）显着降低。红色箭头表示在基线和治疗第8周时直径> 1.5cm的病变。治疗16周后，疗效评估为完全缓解（CR）（最大可测量直径<0.5 cm）。
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总结 阿可拉定 vs 索拉非尼
Oriental 研究中索拉非尼治疗晚期肝癌患者，相比于安慰剂显著延长晚期 HCC 患者的 OS 至 6.5 个月。而本研究中阿可拉定治疗晚期HCC患者，表现更多的整体反应率。众所周知，HCC研究的关键终点为OS而不是ORR。
但是本研究首先纳入的患者中90％为肝外转移的，比ORIENTAL试验中纳入的患者只有68.7%为肝外转移的，这也就是说本研究中的患者更难治愈。其次，ORIENTAL试验中Child-Pugh B级的患者为3%，而本研究中Child-Pugh B级的患者为10％。
其次，与ORIENTAL试验相比，本研究中较少（6/20）的患者在疾病进展后维持治疗，其中大多数患者在进展后继续使用索拉非尼治疗。