2019ELCC会议重点：肺癌八大基因及PD1重磅研究结果公布
今年4月10-13日，2019年ELCC（欧洲肺癌大会）在瑞士日内瓦举行。这几天，会议上已经报出了肺癌治疗的各种新鲜数据，璀璨夺目。靶向、免疫新结果不计其数，治疗方案指导多方位更新，肺癌治疗登上更高阶梯。今天，小编抢在会议落幕之前，率先给大家汇总会上几个重磅报道，带大家跟上肺癌新进展。
一
免疫篇
老年人PD1结果分析：
疗效满意且安全性佳
大会第一天，来自日本的Nosaki教授，公布了来自KEYNOTE-010、024和042三项研究的汇总分析结果，帕博利珠单抗（K药，keytruda）单药疗法延长了PD-L1阳性（≥1%）晚期NSCLC（非小细胞肺癌）老年患者的总生存期，安全性较化疗更好。
三项临床试验共有264名年龄≥75岁（75～90岁）且PD-L1表达TPS≥1%的患者。在总生存（OS）方面，K药和化疗相比，在TPS≥1%亚组中，总生存期（OS）的风险比（HR）为0.76；在TPS≥50%（高表达）亚组中，总生存期的风险比为0.40。
另外，对比化疗，K药提高了在KEYNOTE-024和042研究中接受一线治疗的PDL1高表达NSCLC患者的OS：HR=0.41。
安全性方面，无论是≥70岁或＜70岁，接受K药治疗的治疗相关AE（不良反应）发生率更低，3-5级AE发生率也更少。
对于年龄≥75岁的PD-L1阳性晚期NSCLC患者，与化疗相比，在PD-L1阳性和PD-L1高表达的患者中，K药单药疗法延长了患者的OS。K药在≥75岁和＜75岁患者中的安全性相似，同时与化疗相比，3-5级不良反应发生率更低。该项汇总分析为晚期NSCLC老年患者的免疫治疗提供了新的证据。
Keynote042最终分析：
PDL1阳性用K药单药能获益，安全性比化疗佳
大会报道了KEYNOTE042研究。该试验入组了PDL1表达≥1%的初治晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。患者随机分配接受K药或卡铂联合紫杉醇/培美曲赛治疗。共分析了1978例患者。
在PDL1≥50%的患者中，K药组的中位OS优于化疗组（20.0m vs 12.2）；PDL1≥20%的患者，两组中位OS仍具有显著差异，分别为17.7m vs 13.0；在PDL1≥1%的患者，两组差异仍具有统计学意义，中位OS分别为16.7m vs 12.1m。但是，在PDL1表达1%-49%人群，K药组及化疗组的中位OS并无差异（13.4m vs 12.1m），不过K药的安全性比化疗好，因此PDL1表达1%-49%的患者仍可用K药治疗。
上图为不同PDL1表达患者的OS分析
中位PFS方面，只有PDL1≥50%的患者有获益，分别为7.1m vs 6.4m。
在PD-L1≥50%的患者中，K药组和化疗组ORR分别为39%和32%；PD-L1≥20%患者中，ORR分别为K药33% vs化疗29%；PD-L1≥1%中，两组ORR都为27%。
安全性分析，3级或以上的TRAE发生率分别为K药18%和化疗41%，K药的临床安全性优于化疗。
MYSTIC研究：
durvalumab在PDL1≥25%患者疗效亮眼，获益遍布各亚组
大会报道了MYSTIC研究中PDL1表达TC≥25%患者的亚组分析，该研究为阿斯利康的durva vs durva+tremelimumab vs 化疗一线治疗晚期NSCLC的III期临床试验。
年龄分层，在≥65岁患者中，durvalumab（IMFINZI，I药）单药的中位OS优于化疗，为16.4m vs 13m。而durva+treme无获益。
按体能分层，durva在PS0分的中位OS明显优于化疗，26.3m vs 16.3m，高出整整10个月，再次验证免疫治疗对体能好患者获益更多的理论。Durva+treme vs 化疗无差异。
在非鳞NSCLC中，durva的中位OS优于化疗，18.3m vs 12.5m。鳞状NSCLC无差异。
总的来说，在PDL1≥25%的患者中，durva单药在各亚组都有优于化疗的表现。而durva+treme无OS获益。但按照TMB来分，高TMB患者用durva+treme就能获益，小编昨天详细写过。
免疫治疗患者群扩大
PDL1表达及TMB为独立的免疫双预测指标
从checkmate012及OAK研究分析，得出PDL1表达及TMB不具有相关性，为免疫治疗的独立预测指标，意思是PDL1高表达患者的TMB并不一定高。这项结论扩大了免疫治疗的获益人群，假如患者PDL1表达并不高，别慌，还有TMB可以检测，高TMB同样可以获益。
Checkmate451：
O药±伊匹单抗维持治疗SCLC失败
该研究为广泛期小细胞肺癌（SCLC）在一线化疗稳定后，使用O药（OPDIVO）单药，O药+伊匹单抗（CTLA4单抗）或安慰剂维持治疗。共纳入了834例患者。
结果显示，主要终点OS并未达到，O药+伊匹vs安慰剂的中位OS无显著差异。
不过，按照最后一次化疗后的时间进行亚组分析发现，末次化疗后时间≤5周的患者，用O药单药维持治疗的中位OS明显优于化疗组，为12.1m vs 8.9m。结果说明，SCLC在化疗稳定后，迅速接上O药单药进行维持治疗，可以延长生存时间。
二
靶向篇
EGFR突变：
奥希替尼一线治疗地位再次被数据认可
1.AURA1研究扩展队列结果支持奥希替尼一线使用
作为三代王牌TKI，奥希替尼一线疗效已经在之前的FLAURA研究中被证明。这次大会公布了I期AURA研究中2个扩展队列的最终结果，再次巩固了奥希替尼一线王座。在这2个扩展队列中，未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者分别接受奥希替尼80mg或160mg，每日一次。共分析50例患者，亚洲人群占72%。92%患者为EGFR19del/L858R突变，另外8%为T790M原发突变。
研究结果，80mg组的ORR为67%，160mg组为87%，总人群ORR为77%。80mg的DOR为19.3个月，160mg的DOR为16.7个月，总人群DOR为18个月。
PFS方面，80mg组的中位PFS为22.1个月，160mg组的PFS为19.3个月，总人群为20.5个月。2年及4年的PFS率达到42%及14%。
安全性方面，共有17%（80mg组）及53%（160mg组）的患者因不良事件而降低用药剂量。
AURA研究一线治疗扩展队列的结果为奥希替尼一线治疗提供了新的支持证据，同时奥希替尼80mg治疗剂量显示出持久的疗效和良好的耐受性，研究结果支持80mg作为奥希替尼的最佳推荐剂量。
2.EGFR治疗格局总结
会上也对EGFR突变目前治疗情况进行了分析总结：
①奥希替尼为目前一线治疗最佳的TKI。达克替尼的PFS虽然与之相似，但不良反应更大，且无颅内治疗数据。另外，厄洛替尼+贝伐单抗也达到了相似的PFS，但是贝伐为静脉注射药物，联合使用不方便，且OS无优势。
②最佳的EGFR-TKI序贯策略继续探讨。
③EGFR-TKI治疗失败后，免疫联合贝伐单抗或化疗是个治疗选择。
④新药涌现，包括4代EGFR-TKI及20位点的药物。
ALK重排：
布加替尼保底？用于各代ALK-TKI耐药后的疗效分析
ALK这里，大会报道了布加替尼作为各代TKI耐药后保底治疗的使用持续时间。研究回顾性分析了各代ALK-TKI耐药后，使用布加替尼的停止用药时间，下表为结果，1代TKI耐药后用布加替尼可以维持的时间最长。
对阿来替尼、色瑞替尼、劳拉替尼进行分层，布加替尼使用的中位停药时间分别为8.72个月，10.33个月及7.5个月。
对阿来替尼进行亚组分析，发现只用过阿来替尼，或者克唑序贯阿来替尼的用法，可以使后续使用布加替尼的中位停药时间达到最长，为14.8个月。而阿来替尼作为最近一次使用的TKI患者以及用过阿来替尼之外的2代/3代TKI患者的中位停药时间为8.72m及8.13个月。
ALK-TKI众多，如何正确最佳序贯使用是个值得探讨的问题。该研究报道别出心裁，不禁令人思考ALK-TKI之间的切换使用适用人群及布阵安排。劳拉替尼是已知的ALK-TKI保底药，而布加替尼能否作为保底治疗？若能，与ALK重排位点是否有关系？这些问题仍需临床考证。
ROS1融合：
恩曲替尼ORR达到77%，克唑治疗的半数患者活过4年！
1. Entrectinib疗效
恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）是一种小分子ROS1/ALK/TRK靶向药，已在2018年向美国FDA和日本MHLW提交了一线治疗携带NTRK融合实体瘤和ROS1融合NSCLC的上市申请。大会对ROS1阳性NSCLC疗效进行进一步报道。共分析了ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2三项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的晚期NSCLC患者，一共53例患者。
结果显示，恩曲替尼的ORR达到了77.4%，其中有3例达到了CR，展现了强效靶向药的硬实力。另外，中位PFS达到了19个月，DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月！
恩曲替尼的颅内ORR为55%，CR率达到20%之高。颅内DOR为12.9个月。看来，ROS1阳性患者新增了一款强力控脑的靶向药。
2.克唑替尼PROFILE-1001研究更新
此次大会报道了PROFILE1001的数据更新。试验纳入ROS1阳性的晚期NSCLC患者，大部分患者为经治，共分析了53例患者。
中位OS达到了51.4个月，4年OS率为51%，这意味着半数以上患者用一代ALK-TKI治疗活过了4年以上，堪称肺癌一大突破。
另外，ORR为71.7%，DCR更是高达90.6%！中位DOR达到了24.7个月。中位PFS为19.3个月。
3.ROS1一线治疗的靶向药汇总
大会上也报道了ROS1各个靶向药的一线治疗对比，新型靶向药不断涌现，后浪推前浪，克唑替尼不再孤军奋斗。
NTRK融合：
拉罗替尼肺癌数据更新，初现颅内疗效
拉罗替尼（Larotrectinib）为治疗NTRK突变的靶向药，在LOXO-TRK-14001及NAVIGATE两项篮子研究成功后，去年11月获得FDA加速批准用于NTRK融合的晚期肿瘤患者。这次大会上公布了试验中对非小细胞肺癌（NSCLC）的亚组分析结果。
如下图，一共分析了7例TRK融合阳性的NSCLC患者。ORR（客观有效率）达到71%，其中一例达到CR（完全缓解）。中位起效时间为1.8个月，中位DOR（反应持续时间）未达到，范围是7.4-17.6个月。
对于颅内ORR，目前尚无法评估。不过大会上报道了一例女性70多岁的脑转疗效。该患者有多发无症状脑转移，经过拉罗替尼治疗后，该患者的颅内病灶减小了95%，几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼入脑疗效。
RET突变：
新药芸芸，疗效创新高
之前，RET突变一直缺乏靶向药。近年医疗进步神速，RET-TKI不再贫瘠。多种TKI冒出，疗效不断突破，下图所示，单药BLU-667及LOXO-292的ORR分别为50%及68%，值得期待。
HER2突变/扩增：
neratinib+temsirolimus取得初步疗效
大会上报道了HER2突变/扩增的靶向治疗数据，包括泛HER2抑制剂达克替尼（dacomitinib），以及泛HER2抑制剂neratinib±mTOR抑制剂temsirolimus的结果。达克替尼单药的ORR为12%。neratinib联合temsirolimus的ORR为21%，中位PFS为4个月。
BRAF突变：
达拉替尼+曲美替尼达最佳疗效
大会总结了目前BRAF突变的靶向治疗，包括vemurafenib，达拉菲尼单药及达拉菲尼+曲美替尼的数据。相比之下，达拉菲尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）的ORR、PFS及OS疗效都达到了最高值。
FGFR1通路抑制：
安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药取得初步疗效
会议期间，苏州大学附属第一医院黄建安教授团队携一项“安罗替尼抑制成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）信号途径克服EGFR-TKI获得性耐药”的研究亮相壁报展示环节，该研究表明在T790M突变阴性情况下，安罗替尼对EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC细胞有显著肿瘤抑制作用，提示FGFR1可能是EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者抗血管生成治疗的靶点。
安罗替尼能否克服EGFRTKI耐药？相信不久后即将展开临床试验，提前期待下结果。
三
免疫靶向指导用药篇
免疫治疗及靶向药发展迅速，多种治疗方案不断更新，如何合理的在各个时间段选择最合适的方案？大会对此也做出了报道分析。
1.驱动基因突变及治疗方案选择
对于STK11、KRAS、TP53等获益于免疫治疗的突变发生，推荐使用免疫治疗。
对于RET、HER2、BRAF非V600E突变、MET等突变患者，免疫及靶向治疗均可。
对于EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E等明确获益于靶向治疗的驱动突变，更建议使用靶向治疗。
2.EGFR、ALK、BRAF免疫使用时机
对于EGFR突变，专家推荐选择EGFR-TKI治疗，包括先一/二代TKI序贯三代，或直接用三代。在TKI治疗进展后，可用化疗+免疫±贝伐单抗，进展后再挑战TKI或用化疗。
对于ALK突变，专家推荐选择ALK-TKI治疗，包括先一代TKI序贯二代，或直接用二代。一二代TKI耐药后可用三代，耐药后可用化疗+免疫±贝伐单抗治疗。
对于BRAF突变，首推TKI联合（BRAF-TKI+MEK-TKI），进展后用化疗+免疫±贝伐单抗或免疫单用，进展后可用化疗或再挑战TKI或免疫。
参考文献：
1.www.onclive.com
2.2019 ELCC congress. Abstracts
3.图片来源于外网