重磅快讯！I药达到主要研究终点，免疫+化疗首次一线战胜小细胞肺癌！一文知好药最全数据

小细胞肺癌迎来史诗级突破！

就在刚刚，阿斯利康官网公布了CASPIAN三期研究的阳性结果，PDL1单抗I药（durvalumab，德瓦鲁单抗，Imfinzi）一线治疗广泛期小细胞肺癌成功延长了总生存时间！这也是有史以来免疫+化疗成功在一线挑战小细胞肺癌（SCLC）中取得生存获益的研究之一！此刻，激动的小编就给大家详细介绍该研究设计及I药的其他亮眼数据。

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I药开启SCLC希望之门，为初治患者添新方案

先从CASPIAN研究设计说起。该研究是全球3期多中心的试验，纳入了初治的广泛期SCLC患者，使用I药±tremelimumab（CTLA4抑制剂）联合化疗（依托泊苷+铂类）治疗。患者被随机分成三组：

①I药1500mg+tremelimumab 75mg q3w+化疗，化疗4周期结束后继续用I药±treme直到进展；

②I药1500mg +化疗，化疗4周期结束后继续用I药直到进展；

③化疗6周期。

CT化疗，D德瓦鲁单抗，T（tremelimumab）ECOG PS体能评分， PD疾病进展， WHO世界卫生组织

就在今天，阿斯利康公布CASPIAN研究达到了主要终点，I药+化疗组一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果（小编预估是WCLC大会，期待下）。

大家知道，小细胞肺癌是肺癌中最难治的类型，研究进展缓慢，许多新方案研究都碰壁。目前O药/K药仍未能战胜一线，取得阳性结果的有另一药联用方案：PDL1单抗阿特珠单抗++含铂双药化疗。同样，今天阿斯利康的I药也取得了上一阶的突破，不仅在一线取得阳性结果，更重要的是只联合了化疗，对患者来说及副反应上都还容易被接受。

阿斯利康官网宣称，CASPIAN研究会继续进行，直到双免疫+化疗的最终OS结果分析。大家可以期待后续数据。同时，I药亮眼数据也遍布其他肺癌适应症及各个癌种，一起看看。

一

肺癌

1.I药接力III期肺癌放化后维持，PFS翻两倍，3年OS率57%

I药最经典的研究非PACIFIC莫属，在这III期随机全球试验中，durvalumab作为维持治疗成功让III期不可手术肺癌患者长久获益，获得FDA批准相应适应症。为免疫在肺癌的应用打出一片新天地。

试验入组了709例III期不可切除的NSCLC患者，在接受≥2疗程的含铂同步放化疗后，分别接受durvalumab 10mg/kg两周一次或安慰剂维持治疗。接受Durvalumab维持治疗组PFS达到16.8个月，安慰剂组仅5.6个月，延长了11.2个月！

有效率ORR：Durvalumab组为28.4%，安慰剂组是16%。durvalumab组的中位OS明显比安慰剂组更长（未达到 vs 28.7个月,P=0.0025），并且在各亚组都有优势。durvalumab组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月）。重点是，对于严重影响预后的脑转移发生率，durvalumab组比安慰剂低（6.3% vs 11.8%），durvalumab明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外，durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长（28.3个月vs17.1个月）。

这次的2019 ASCO展示了3年的OS更新。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！

2.I药单药勇拼肺癌三线，35.5%有效率亮眼！

在ARCTRIC研究中，Durvalumab作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案与标准治疗进行比较。在A亚组（PDL1≥25%）患者中，Durva单药与标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月，HR：0.63。中位PFS分别为3.8个月和2.2个月（HR：0.71），Durva单药和Soc组ORR分别为35.5%和12.5%。 3级以上不良反应，45.2%：66.7%。非常有力的三线疗效！

3.I药单药三线治疗EGFR/ALK靶药耐药患者，亦可获益

在ATLANTIC试验中，Durvalumab作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案，研究分为三队列：①EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1表达不限；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。结果显示，队列二的ORR16.4%，队列三ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的患者群中，PDL1阳性的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。为EGFR耐药免疫使用增添一抹亮色。

4. I药联合tremelimumab肺癌二线有效率35.1%，联合紫杉醇后线控制率71%！

Tremelimumab为阿斯利康同步研发的CTLA4单抗，通过PDL1与CTLA4的强强联合，Study006研究中二线治疗晚期非鳞状NSCLC的总体ORR为18.8%，PDL1≥25%的ORR为35.1%（低表达人群为11.8%），PFS为7.1m，12个月OS率为71.6%（低表达人群为47.3%）。

另一ABOUND.2L研究中，纳入经2/3线治疗进展的晚期NSCLC患者，接受durva+白蛋白紫杉醇治疗。中位PFS为4.5（3.4-5.8）个月，ORR为27%（1例CR），DCR达到71%，中位OS（7.3-NE）还未达到。

5. I药联合雷莫卢单抗后线挽救NSCLC，疾病控制率为57%

一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I药联合雷莫卢单抗治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。

结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。

6. D+T治疗难治小细胞肺癌，ORR为13.3%

在2018ASCO中，针对既往治疗失败的晚期小细胞肺癌患者进行了PDL1单抗durvalumab+tremelimumab的治疗，获得一定的临床疗效。（摘要号8517）。

30例既往治疗失败（中位线数2）的广泛期小细胞患者纳入其中，其中20例患者为铂类化疗耐药。最终结果显示：ORR为13.3%，其中2例CR，2例PR。起效的患者中包含3例既往含铂化疗耐药的SCLC患者。中位疗效持续时间18.9个月。中位OS为7.9个月。12个月的OS率为41.7%。其中，一位脑转移的患者在治疗了2年后仍然存活。安全性上，23%的患者出现3/4级不良反应。

二

肝癌

1.D+T治疗不可手术肝癌患者，ORR为25%

今年肿瘤大会上，多次报道了D+T在不可手术肝细胞肝癌的试验结果。该研究是入组了不可手术切除的未经全身治疗的晚期肝细胞肝癌患者，将他们随即分组至索拉菲尼组、durvalumab单药组及durvalumab+tremelimumab 2个剂量组。

结果显示，确诊ORR为17.5%，7例患者有部分应答。根据确诊和未确诊反应的ORR为25%(10/40名患者)。平均反应时间为8周(范围7.6-24.0周)。下图为2017ASCO报道数据图片。

2.I药联合雷莫卢单抗后线治疗肝癌，ORR为11% 

一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I药联合雷莫卢单抗（抗血管生成药）治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。肝癌患者大部分为1线进展后（93%）。胃/胃食管癌患者72%接受过1线治疗。一共有29例亚洲患者平均分布于3个癌种。研究按照PDL1表达进行数据分析。

胃/胃食管癌的总ORR为21%，DCR为55%，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.4个月。PDL1高表达人群的ORR为36%，DCR为71%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.8个月，疗效明显优于PDL1＜25%的患者。

肝癌的总ORR为11%，中位PFS为4.4个月，中位OS为10.7个月。PDL1高表达人群的疗效显著，ORR为18%，DCR为73%，中位PFS为5.6个月，中位OS为16.5个月。

三

尿路上皮癌

I药单药后线治疗尿路上皮癌后线有效率27.6%，FDA获批适应症！

Study1108试验中，Durvalumab治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者，整体有效率是17%，PDL1高表达（≥25%）患者的有效率高达27.6%。是所有免疫药物中数据最高。也迅速获得FDA批准。

四

结直肠癌

D+T治疗晚期难治结直肠癌，不区分MSI状态

CONDOR试验为II期随机、多中心试验纳入267例既往铂类化疗进展的头颈鳞癌（HNSCC）患者，分为三组，接受Imfinzi 20mg/KG/4周+tremelimumab（CTLA-4单抗）1mg/KG/4周，Imfinzi单药10mg/KG/2周或tremelimumab单药10mg/KG/4周，治疗12个月。

Imfinzi+tremelimumab联合治疗组的ORR（客观有效率）为7.8%，Imfinzi单药为9.2%，tremelimumab单药为1.6%。PFS方面，联合治疗及durvalumab组分别为2个月及1.9个月，两组无差异；tremelimumab组为1.9个月，与联合治疗组对比有差异趋势（P=0.05）。

OS方面，联合组及durvalumab单药分别为7.6个月及6.0个月，差异无统计学意义。Tremelimumab组为5.5个月，差异不显著（P=0.06）。三组的12个月OS率分别为联合组37%、durvalumab组36%及tremelimumab组24%。

五

乳腺癌

1. durvalumab联合奥拉帕尼，12周的疾病控制率为80%

MEDIOLAⅡ期试验共招募34例患者，30例可评估疗效。患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗，但不允许接受过PARP抑制剂或免疫治疗。前4周，患者接受300mg奥拉帕尼单药治疗，每日2次；随后患者每日2次接受300mg奥拉帕尼治疗联合1.5g durvalumab，4周一次，直到疾病进展。43%的患者为HR+乳腺癌，57%的患者为三阴乳腺癌，无Her2+患者。30%的患者没有接受过化疗，37%的患者接受过1线化疗，33%的患者接受过2线化疗，43%的患者接受过含铂化疗。

虽然生存数据仍不成熟, 但耐受性和抗肿瘤作用良好。12周的疾病控制率为80%，28周的有效率为63%，28周的中位DoR（疗效持续时间）为9.2个月，28周的中位PFS为8.2个月，28周的疾病控制率为50%。亚组分析，14例患者既往接受≤1线化疗，中位DoR为12.9月，中位PFS为11.7月；5例患者既往接受够2线化疗，中位DoR为5.5月，中位PFS为6.5月。结果表明更早使用奥拉帕尼联合durvalumab疗效越好。5例乳腺癌患者PD-L1>25%，其中3例患者有治疗反应；2例乳腺癌患者PD-L1<25%，这2例患者治疗后均疾病进展。试验数据还表明，CD3 T细胞和CD8 T细胞密度增多可以作为治疗反应的预测指标。

2. durvalumab联合tremelimumab治疗三阴乳腺癌的ORR为47%

一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受durvalumab+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。总体ORR为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。

三阴乳腺癌的中位PFS未达到，而ER+的中位PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生，安全性良好。

这是首个免疫联药治疗晚期乳腺癌的试验，PDL1+CTLA4在三阴乳腺癌展现了不错的疗效。但样本量较小，尚需大规模试验印证。

六

卵巢癌

durva+奥拉帕尼治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者

在一项I/II期MEDIOLA亚组研究中，研究者探讨了奥拉帕利联合durvalumab治疗BRCA突变的铂类敏感性晚期卵巢癌。

研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。

患者基本特征：32例患者入组，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。

接受治疗方案：奥拉帕利 300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mgbid+durvalumab 1500mg IV q4w，直至病情进展。

研究结果：23名患者（72%）有效，包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。

七

前列腺癌

durvalumab联合奥拉帕尼治疗难治性前列腺癌，亦可发挥长期疗效

雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗，durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验，纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和（或）阿比特龙的转移性CRPC患者，无视DDR突变情况。患者接受durvalumab 1500mg/4周+奥拉帕尼（olaparib）300mg/12小时。

影像学下，中位PFS为16.1个月，12个月的PFS率51.5%，如下图。53%（9例）患者出现影像下肿瘤缩小或（和）PSA前列腺特异性抗原反应。

八

间皮瘤

durvalumab +tremelimumab治疗间皮瘤，irDCR为63%

NIBIT-MESO-1这个II期试验纳入40例了晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者，接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治疗。免疫相关（ir）ORR为28%，irDCR（疾病控制率）为63%，疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月，中位PFS为5.7个月。中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与irORR、irPFS或OS都无关。

参考文献：

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-improves-overall-survival-at-interim-analysis-in-the-phase-iii-caspian-trial-in-1st-line-extensive-stage-small-cell-lung-cancer27062019.html