大揭秘！同是EGFR突变，为何有人会出现快速耐药？怎么解决？
EGFR 是大家最熟悉的肺癌突变基因，靶向治疗也用的比较成熟。不过，有病友可能会出现同是EGFR突变，用靶向治疗的效果更差或耐药时间更短的情况。到底是什么原因引起这些差距？有什么方法可以应对？小编给大家汇总成文。
EGFR突变亚组解析
不只19del和21-L858R突变，18-21不同突变亚型对TKI疗效有差异
EGFR基因作为肺癌最常见的驱动靶点，主要异常突变除了大家熟悉的19del和21-L858R外，其实还有其他罕见突变的存在。这些罕见突变亚型存在于18外显子-21外显子之间，也是致病的驱动基因之一。
一项研究对10097例非小细胞肺癌患者进行了FoundationOne基因检测，发现EGFR异常的情况如下表。19del占44%、21-L858R占31%、20ins占13%、G719X占6%、L861Q占3%、S768I占3%、EGFR重排占0.3%、19ins占0.2%、18-25重复（KDD）占0.2%。
同是EGFR突变，不同亚型对靶向药(TKI)的敏感性却有很大的差异，原因与突变位点以及TKI的分子结构设计有关。目前国内外已上市的TKI有一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代的阿法替尼和达克替尼，以及三代药奥希替尼。在细胞实验中，各个TKI针对不同EGFR亚型的肿瘤杀伤能力如下表。
上表是较前期的研究数据，仅供参考，具体的临床疗效小编在下文给大家按照突变位点进行汇总，希望对大家临床抉择用药给予一定的借鉴。
1.常见的敏感突变：19del，L858R
对于19del和L858R突变，一二三代TKI都有治疗作用，整体有效率也差不多，在70%-80%上下。进一步分析，三代TKI奥希替尼的PFS（无进展生存期）明显最长，也被国际NCCN、ESMO等指南推荐为一线治疗推荐用药。
2.相对“常见”的罕见突变：G719X、L861Q、S768I
除了19del/L858R，其他位点突变都属于罕见突变，其中G719X、L861Q、S768I是相对较为“常见”的类型。对于这三种亚型，1代TKI的疗效较差，所以不推荐使用，2代达克替尼也缺乏相应的研究数据。而对这3个突变疗效较好的是阿法替尼和奥希替尼。
在一项研究中，奥希替尼治疗G719X的ORR（客观有效率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；对S768I的ORR为37.5%，DCR为87.5%；治疗L861Q的ORR为77.8%，DCR为100%。
阿法替尼对G719X的ORR为77.8%，L861G的ORR为56.3%，S768I的ORR为100%。
3. 钉子户：20ins（外显子插入）
1代TKI对20ins治疗不敏感，2代TKI阿法替尼疗效也有限（ORR11%），另一未上市的2代TKI波奇替尼疗效较好（ORR55%）。此外，在张力教授最近刚发的一篇奥希替尼治疗20ins报道中，ORR为67%（4/6），DCR为100%，疗效满意。另外，还有一些新型TKI如针对20ins的TAK-788以及双抗类新药JNJ-372（靶点为EGFR和MET）都有不错的疗效。
从药物可及性来看，目前国内已上市的奥希替尼是个更好的选择。
4. 耐药突变：耐药后继发性T790M突变
相信大家都比较熟悉1/2代TKI在耐药后有50%-60%都会出现T790M获得性突变，目前唯一的有效药物就是3代TKI奥希替尼。在AURA3研究中，奥希替尼治疗T790M阳性患者的中位PFS较化疗延长了一倍以上（10.1 vs 4.4个月）。因此，一旦基因检测报告发现有T790M阳性，无论是初治或后线治疗，可以毫不犹豫的选择奥希替尼。
5.耐药突变：C797S获得性突变
C797S为奥希替尼耐药后常见的继发性突变，可分为单突变、顺式（cis）突变和反式（trans）突变。
反式突变采用1代TKI联合3代药治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
顺式突变可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。
C797S单突变（不伴有T790M），见于初治用奥希替尼耐药后，可用回1代药治疗，如以下案例展示。
6. EGFR重排/融合
EGFR重排/融合也是异常情况的一种，发生率较低。一项研究中报道了5例EGFR融合（RAD51）患者使用厄洛替尼治疗的结果，有4例患者达到了部分缓解PR，疗效满意。
7. 18 delE709_T710insD
这个突变亚型较为少见，不过临床也有治疗个案报道。从下表的汇总可以看到，使用阿法替尼的3例患者都达到了部分缓解PR，而1代TKI吉非和厄洛替尼的疗效较有限。
8. 继发性L718V、G724S突变
L718V和G724S突变出现在奥希替尼耐药后。文献报道中，可用1代/2代TKI进行治疗，这里给大家展示3个案例。
第一个案例为患者在奥希替尼耐药后出现L718V突变，使用厄洛替尼治疗成功控制两个月，并使肺部病灶缩小。
第二个患者也是在使用了奥希替尼后出现L718V突变和T790M消失，是用厄洛替尼治疗起效，最后再配合放疗后疾病稳定至今。
第三个患者在使用奥希替尼后出现G724S的MAF升高（如下图），在使用奥希替尼联合阿法替尼治疗后G724S的MAF再次降低，肿瘤明显缩小，耐受性也良好。
从以上8中EGFR亚型基因异常的临床报道可以总结，不同的亚型的TKI敏感性不同，因此EGFR突变不只19del/L858R那么简单，大家在选择用药时应明确自己属于哪类突变，用哪种TKI治疗有效，针对性用药。
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除了突变亚型不同会影响疗效外，某些共突变的出现也会导致患者的TKI效果变差，应引起注意，下文具体说。
“有害”共突变介绍
KEAP1/NFE2L2/CUL3，PIK3CA，TP53共突变可降低EGFR-TKI疗效
1. KEAP1/NFE2L2/CUL3突变
最近一项回顾性研究结果显示7%的EGFR突变非小细胞肺癌患者携带KEAP1/NFE2L2/CUL3突变，而携带这些突变的患者EGFR靶向治疗时间相对更短。研究者比较KEAP1/NFE2L2/CUL3与EGFR共突变患者和KEAP1/NFE2L2/CUL3野生型患者的EGFR靶治疗中位失败时间以及中位OS（总生存期）。共纳入了228例EGFR突变患者，其中17例（7%）患者携带KEAP1/NFE2L2/CUL3突变。
结果先显示携带KEAP1/NFE2L2/CUL3突变的EGFR靶向治疗中位失败时间为4.7个月，就是说一半的患者靶向治疗时间不超过4.7个月。相反，KEAP1/NFE2L2/CUL3野生型的患者EGFR靶向治疗中位失败时间为13个月。
总生存期方面，KEAP1/NFE2L2/CUL3突变和野生型患者没有差异。
近年发表的几项大型临床研究提示EGFR靶向药联合化疗或贝伐珠单抗均能显著延缓疾病进展，但不良反应有所增加，因此联合治疗方案可能更适合EGFR靶向治疗效果差的患者，比如KEAP1/NFE2L2/CUL3突变患者可能就是适合的人群。
2. PIK3CA突变
PIK3CA在肺腺癌的发生率为7%。另一项研究纳入了PIK3CA突变的肺癌患者，结果显示，在EGFR突变的患者中，出现PIK3CA共突变的中位OS更低，为18 vs 33个月（n=10,43），大约降低了1倍（P=0.006）。不过PIK3CA对EGFR-TKI治疗的ORR和中位PFS并无影响。
3. TP53突变
一项研究分析了123例EGFR突变初治晚期NSCLC患者中的TP53突变情况及疗效影响。TP53在5,6,7,8外显子突变发生率分别占了37 (30.1%), 10 (27.0%), 6 (16.2%), 9(24.3%) and 12 (32.4%)。TP53阳性的DCR为70%，TP53阴性患者为88%，疾病进展的相对风险值RR=3.17，P=0.019。此外，TP53在8外显子突变的DCR最低，为42%。TP53 8外显子突变在EGFR19del人群中的影响更大。
KEAP1/NFE2L2/CUL3，PIK3CA和TP53共突变可降低EGFR靶向治疗的疗效，不过也并非束手无策，下面展示几个应对策略。
EGFR靶向疗效不佳的应对方案
1.在用EGFR靶向药之前，首先必须明确自己的突变类型，常规的敏感突变（19del/L858R）大家都比较熟悉，但对于其他罕见突变用药建议根据现有的文献报道进行针对性用药，切忌盲试靶向药。
2.对EGFR-TKI治疗疗效不好的患者或是耐药后继发其他突变的患者，可以采用联合方案进行治疗，给大家展示几个。
①今年ASCO大会上公布了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）治疗EGFR靶向耐药后患者的研究结果。在3代靶向药进展后患者中，双药联合的ORR为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
②阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究。30例患者中，有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
③在TKI耐药时，可以用阿法替尼联合西妥昔单抗治疗，这是NCCN指南上推荐的用药方案，有效率如下。
④另外，在TKI耐药后加上阿帕替尼，还可以延长PFS。
另外，还可以用上国产的安罗替尼多靶点抗血管药。
3.先转归化疗调整耐药性细胞群后，再尝试使用TKI
TKI耐药原因往往是因为对TKI敏感的细胞群收到压制的同时，诱导了杂基因的耐药细胞群增长，因此可以通过使用化疗对“杂草”进行消灭后，有可能肿瘤组织会对TKI再次复敏，此时再用TKI治疗。临床研究报道中“TKI再挑战”取得成功的也不少，这里给大家展示个奥希替尼再挑战研究。
一项研究入组了17例再挑战奥希替尼的患者，既往中位治疗线数为5。大部分患者在再挑战奥希替尼之前用过化疗（14例），还有4例用过免疫治疗。再挑战奥希替尼的ORR为33%，DCR为73%。患者的中位PFS为4.1个月，中位OS为9个月。
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综上，并非基因检测报告上出现“EGFR”四大字眼就说明用靶向治疗一定会起效。大家还应该根据突变亚型的不同进行用药选择，耐药后更是需要个体化治疗。
参考文献：
1. Daniel B. Costa.Kinase inhibitor-responsive genotypes in EGFR mutated lung adenocarcinomas: moving past common point mutations or indels into uncommon kinase domain duplications and rearrangements.2016
2. Jessica A. Hellyer et al. Impact of KEAP1/NFE2L2/CUL3 mutations on duration of response to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutated non-small cell lung cancer.2019
3. Juliana Eng et al.Impact of Concurrent PIK3CA Mutations on Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibition in EGFR-Mutant Lung Cancers and on Prognosis in Oncogene-Driven Lung Adenocarcinomas.2016
4. Matteo Canale et al.Impact of TP53 Mutations on Outcome in EGFRMutated Patients Treated with First-Line Tyrosine Kinase Inhibitors.2019
5. Yoshitaka Iwamoto et al. Efficacy of afatinib treatment for lung adenocarcinoma harboring exon 18 delE709_T710insD mutation.2019