O+Y+2周期化疗获FDA肺癌一线治疗批准！化疗不用多，2周期即可！
前 言
自2020.5.15日，O+Y双免治疗正式获得美国FDA批准用于PDL1阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗后，不到2周时间，又一项O+Y+2周期化疗的肺癌适应症再次获批！双免治疗持续爆发，实力打造晚期非小细胞肺癌一线新框架。而本次获批的适应症非常有意思，是在双免联合的基础上加上了化疗，而且仅加入了2周期的化疗方案，相比传统化疗，获得阳性结果！为什么是2周期？有什么意义？一起来解读一下Checkmate9LA研究。
Checkmate9LA研究：
弥补免疫缺陷的升级版研究
1. Checkmate9LA研究的临床结果解读
CheckMate-9LA是一项开放、多中心、随机Ⅲ期临床研究，研究纳入了EGFR/ALK突变阴性的晚期初治非小细胞肺癌患者，以1:1的比例随机分组至①NIVO（360 mg Q3W） + IPI（1 mg/kg Q6W） +化疗组（2周期）；②单纯化疗组（4周期）。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS和ORR。
▶ 研究结果显示：
① O+Y+2周期化疗组OS获益显著，死亡风险下降31%！
两组患者基线特征均衡，中期分析（至少随访8.1个月）显示，相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险。同时也可以观察到PFS和ORR的明显获益！继续延长随访时间（至少12.7个月）显示：与单用化疗相比，联合治疗组能够为患者带来更长的OS，中位OS分别为15.6 vs 10.9个月（HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。1年的OS率分别为63%和47%。
② 生存获益汇集所有患者类型，无视PDL1表达及病理类型。
亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，疗效评估均显示出临床获益.
③ PFS达到阳性结果，下调30%的进展风险。
两组的中位PFS是6.8 月：5月 (HR, 0.70; 95% CI, 0.57-0.86; P = .0001)。ORR分别为 38% ：25%。
④ 安全性：重度不反应无明显增加。
安全性方面，O+Y+2周期化疗联合组的3～4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，联合治疗组为47%，化疗组为38%。
整体临床数据将在周末即将举办的2020ASCO进行公布，期待！
2.为什么联合2周期的化疗？而非普遍的4周期。
Checkmate9LA研究在方案上，相比227研究，变化的主要一点是在O+Y双免方案上追加2个周期化疗，而对于这2周期化疗的设计，绝对是神来之笔。因为熟悉免疫治疗的医患朋友们知道，免疫长效低毒，O+Y双免加成后更加增加了疗效。但是从治疗机理来说，无论是PD1/PDL1和CTLA4单抗都需要恢复T细胞的活性，再间接杀伤肿瘤细胞，因此免疫在起效时间上比传统放化要晚。面对一些肿瘤突变负荷大的患者单纯免疫，压力和担忧较大。同时免疫还存在像假性进展、超进展这类早期发生的免疫特有的事件，导致肺癌治疗初期，我们常常出现判断疗效失误、病情延误等现象。而目前K药、T药获批的一线用药主要基于免疫+含铂双药（培美曲赛+铂类、白紫+铂类、紫杉醇+铂类+贝伐单抗）的化疗联合，化疗使用周期至少4次，虽然获得了阳性结果，但是重度治疗带来的毒副反应还是比较大。3级以上的不良AE在50%-60%以上。患者耐受度差。
CM9LA研究的方案设计，在双免治疗上加上2周期的化疗，既可以通过化疗快速的实现病情的早期控制，争取获得更大的生存获益。同时化疗破坏肿瘤巢释放的抗原又进一步促进的免疫的疗效发挥。而2周期化疗对于绝大多数患者来说，耐受性较好。当然具体数据我们期待2020ASCO的公布，关注早期疾病控制情况。
这种理念的临床试验设计，并不是独一份。比如在IMspire 150研究中，针对晚期黑色素瘤患者，采用的是先进行了靶向的28天诱导治疗，结束后再加上免疫用药。据研究的PI介绍，这种治疗方案的设计基于两点：其一，更好的控制毒副反应，并区分靶向和免疫的不良反应类型，方便临床毒副分向处理。其二，利用靶向治疗提前杀死部分肿瘤细胞，让部分肿瘤细胞炎性坏死，释放大量肿瘤抗原，能更好的方便后续免疫细胞识别肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。另外，也许能提前改善肿瘤细胞免疫微观环境，提升免疫疗效。与CM9LA有异曲同工之妙。
总 结
CM9LA研究兼顾了各类治疗方法的优势。提出了2周期短化疗联合双免的全新治疗模式，这种短期强化治疗，弥补了免疫的短板，比如早期起效稍慢（CM227早期生存交叉）和免疫部分特性bug（肿瘤负荷较大，超进展等问题），实现了方案的升级优化，设计匠心独运！也再次提醒临床在免疫联合方案设计时，要更加人性化，充分利用各类治疗的优势，弥补短板，创造出让患者毒效均可优化的方案。感谢设计和推进研究的工作者们。期待更好的免疫未来！
参考文献：
https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumabipilimumab-plus-chemo-for-frontline-nsclc