【精彩模板】体重减轻对判断疾病预后的价值，竟发到专业顶刊。技巧全在这里
课题设计简单，
观察的是体重减轻这一临床常见指标；
临床医生即可以完成，
却发表在神经科顶刊。
体重减轻（weight loss, WL）是肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophiclateral sclerosis, ALS）患者的重要临床特征，发生率为56％至62％。
ALS患者的WL可能是多因素引发的共同结果，究其原因主要是延髓症状和吞咽困难。但最近的一项研究显示它也可能独立于吞咽困难而发生，因此可能存在其他引起WL的机制。此外，许多研究显示在诊断时BMI或体重较低的患者预后较差，但这些研究在定义，方法和结果上却存在很大差异。
因此，ALS患者生存率与WL/或BMI损失之间的直接关联，它们对例如ENCALS生存模型（European Network for the Cure of ALS）诊断工具的价值或它们与临床表型的关系仍值得怀疑。
基于大样本量的前瞻性ALS队列研究中，本研究观察了诊断时BMI和WL在ALS预后中价值。此外，旨在评估WL与重要临床特征之间的关联，例如疾病分期，吞咽困难，症状发作部位，认知和遗传学等。
三，研究方法
1，受试者纳入标准和信息收集
首先，作者对荷兰ALS中心的国家数据库进行了前瞻性分析。所有ALS患者根据修订的El Escorial标准（EEC）被诊断为“可能”，“很可能”，“实验室支持的很可能”或“确诊的ALS”，且均在荷兰ALS中心进行集中登记。
收集特征的定义如下：性别，诊断年龄，发病年龄，发病部位，症状发作日期，诊断延迟，是否出现吞咽困难，强制肺活量（FVC）预测值百分比，修订的ALS功能评定量表（ALSFRS-R）总分，生存时间，是否发生C9orf72重复扩增，UNC13A基因型等。
对上述特征的具体定义如下：发病部位分为延髓，脊柱或胸/呼吸道；诊断延迟定义为从诊断日期到症状发作日期之间的延迟（以月为单位）；使用ALSFRS-R调查表的项目3评估吞咽困难的存在，其定义为≤3；生存时间被定义为从诊断日期到死亡日期或最后一次已知生存的日期之间的时间；C9orf72基因中有超过30个六核苷酸重复的患者被认为是C9orf72重复扩增携带者；UNC13A基因中SNP的基因型rs12608932被分为A/A，A/C和C/C。
2，认知和行为数据
在诊断之日起2个月内收集认知和行为数据。
为了评估认知障碍，作者使用了三种神经心理学测试：
（1）爱丁堡认知与行为ALS筛查（ECAS）中的ALS特定评分；
（2）言语流畅性指数（VFI）评分；
（3）额叶功能评定总得分（FAB）。
3，诊断时WL
WL由门诊执业医生确定，且所有评估均在同一天针对每位患者进行。计算并记录相对和绝对WL：总相对WL =（诊断时体重–发病时体重）/ 发病时体重；月相对WL =（诊断时体重-发病时体重）/诊断延迟。出于说明目的，作者将相对和绝对WL的数量划分为四个亚组，分别为<0%, 0%-5%, 5% to 10%，≥10%；<0kg, 0kg - 5kg, 5 to 10kg, ≥10kg。在诊断时，根据BMI =体重/身高2的定义（以kg/m2为单位）计算了BMI或Quetelet指数。
4，统计分析
作者使用RStudio进行统计分析；归因模型包含所有协变量；生存时间使用Nelson-Aalen估计值建模；使用鲁宾规则汇总推算结果；连续变量总结为均值和SD，分类变量总结为频率和比例。
为了评估WL在不同亚组中的作用，作者将WL与以下临床特征或标准相关：修订后的EEC，ALSFRS-R得分和ΔFRS，即由以下因素决定的进展率：（48 – ALSFRS-R总得分）/诊断延迟，King的临床分期系统，预后亚组，UNC13A基因型，C9orf72重复扩增，行为和认知障碍数据，发病部位以及是否存在吞咽困难。随后通过线性回归确定了这些不同的临床特征或标准对WL的影响。连续变量的相关性使用Pearson相关系数进行评估。
作者使用Cox比例风险模型评估死亡风险和WL之间的关联。根据ENCALS生存模型调整了所有模型，以适应八种临床预测指标，即：ΔFRS，诊断延迟，发病年龄，FVC，延髓发作，确定的ALS（根据经修订的EEC），额颞叶痴呆和C9orf72重复扩展。
为了评估WL的独立预后价值，作者首先创建了一个模型，其中包含来自ENCALS生存模型的八个预后变量。随后，创建了带有WL附加术语的第二个模型。为了比较这两种模型，作者进一步确定了似然比和Akaike的信息标准（AIC）的差异。此外，确定了一致性统计量（C统计量）以评估表观预测性能的提高。使用类似的策略来评估吞咽困难的附加值。接下来，作者使用二次或三次变换来评估随访期间死亡风险和WL之间的非线性关联，并使用类似的策略来获得BMI和/或吞咽困难的独立预后价值，以及评估吞咽困难和WL之间的相互作用。出于说明目的，作者从症状发作时间和诊断开始提供分类的WL的Kaplan-Meier曲线。p值 < 0.05被认为具有统计学意义。
四，主要结果
本研究中，作者共招募2420例ALS患者，总随访时间为3773人年数，在此期间发生了1836例死亡（占患者的75.9％）。纳入的患者在2010年1月1日至2018年5月23日之间被诊断。诊断后的总中位生存期为16.9个月（95％CI 16.2至17.5）。表1显示出该队列的基线特征。
表1，体重下降和/或BMI下降在ALS患者中的预后价值的文献总结
表2，诊断时的基线人口统计学和临床特征
1，基线特征与体重减轻
在诊断中，所有患者中有3.2％体重过轻（即BMI <18.5）和肥胖者8.1％（即BMI≥30.0）。在诊断时，有67.5％的患者报告WL。50.4％的WL≥5％，26.5％的≥10％。在不同的临床阶段，大约三分之一的患者在诊断时没有体重减轻。延髓，脊柱或胸/呼吸系统发作的患者报告的WL分别为71.8％，64.2％和86.6％（p <0.001）。这些亚组的平均相对WL分别为6.9％（95％CI 6.5至6.9），5.5％（95％CI 5.5至5.6）和11.0％（95％CI 10.8至11.2）（p <0.001）。44.1％的患者存在吞咽困难。确诊时，有吞咽困难的患者中发生WL的比例为73.5％，无吞咽困难的患者中为WL的比例为62.8％，平均WL分别为7.5％（95％CI 7.5至7.6）和5.1％（95％CI 5.1至5.2）（p < 0.001）。这表明WL并非单独与吞咽困难相关。
如下图1显示了相对WL与ALS各个临床方面之间的关系。修订后的EEC，总ALSFRS-R得分，King的分期和预后亚组与WL相关（所有p <0.001）。有趣的是，WL与认知和行为障碍或C9orf72和UNC13A风险基因型的统计差异均无统计学意义，这可能是由于这些变量中缺少的数据量所致。
图1，相对WL在不同临床、基因以及认知行为资料亚组中的比较
2，生存分析与体重减轻
绝对WL的调整后HR为1.03（95％CI 1.02至1.04，p <0.001），表明每增加一千克WL，随访期间死亡的风险增加3％。同样，BMI的HR为0.96（95％CI为0.94至0.99，p = 0.005），表明诊断时BMI较低会增加死亡风险。为了便于说明，作者将相对WL和绝对WL分为四类，结果如图2所示。有和没有WL诊断后的中位生存期分别为14.7（95％CI 13.9至15.7）与22.5个月（95％CI 20.5至24.7）。
图2，绝对/相对体重下降与生存时间分析。图A和B是自诊断之日起观察到的总体生存模式的Kaplan-Meier曲线，而图C和D显示了自疾病发作以来的总体生存模式。
接下来，作者发现相对WL与随访期间死亡的风险之间存在很强的剂量反应关系（p <0.001）。诊断前增加体重可降低随访期间的死亡风险；对于BMI也观察到类似的关联（见图3）。
图3，随访期间体重减轻与死亡风险之间的剂量反应关系。体重减轻与死亡风险之间关系的Cox比例风险模型，已针对预测的预后进行了调整。深色线表示每个估算数据集中的模型化关系，并反映了数据中均值效应的不确定性。红线表示估算数据集上的合并关系。图A显示了生存诊断时相对W1增加的危险风险比（p < 0.001）。图B总结了诊断时死亡风险与BMI之间的关系（p = 0.005）。
此外，如图4所示，症状发作的部位和吞咽困难与WL有关。在脊柱发作的患者中，根据是否经历过WL（log-rank p <0.001），以及有或没有WL的延髓发作的患者（log-rank p <0.001），观察到生存率的显着差异。有趣的是，在有吞咽困难或没有吞咽困难的患者之间，WL对生存的影响没有显着差异（p = 0.46），在延髓期和脊柱发作患者之间也没有显着差异（p = 0.63）。
图4，症状发作部位和吞咽困难对体重减轻的影响。箱图总结了相对体重减轻细分为（B）症状发作部位和（D）患者诊断ALS时是否存在吞咽困难。图A和C是整体生存模式的观察到的Kaplan-Meier曲线。
3，体重减轻的独立预后价值
最后，作者在多元分析中获得了最佳拟合模型，相对WL与绝对WL相比分别为AIC 23997和24003，尽管差异很小。表3显示了将相对WL添加到ENCALS生存模型的8个协变量中的效果。模型1仅包括这8个协变量，模型2包含模型1的协变量，此外添加WL。当将WL添加到ENCALS生存模型的原始八个协变量中时，AIC降低（24031 vs 23997，p <0.001），C统计量略有增加（79.41 vs 79.50）。当在多元模型中使用吞咽困难而不是相对WL作为协变量时，该模型没有改善，C统计量降至79.36。当添加WL时，原始的8个预测变量的效应大小实际上保持不变，并且具有统计学意义。这可能提示相对WL携带有关ALS患者预后的独特信息。
表3，多元模型中的体重减轻
五，结果讨论
1，总结
在这项基于大样本量的前瞻性研究中，作者发现，在诊断时约有三分之二的ALS患者发生WL，而与延髓症状无关。WL似乎是生存率的独立预测因子，在WL的相对量与死亡风险之间存在明显的剂量反应关系。这些结果表明，WL可以更准确地预测患者的预后。进一步了解导致WL的潜在因素可能被证明对于将来的治疗措施至关重要，因为这可能是一个多因素过程，可能因患者而异。
总之，这项研究表明，WL在诊断时对于ALS患者的生存具有重要的预后价值。WL的严重程度与较高的死亡风险有关，而不仅是由于存在延髓症状或吞咽困难。WL的起源涉及多因素原因，并且在每位ALS患者中找出这些原因可能会导致精心定制的护理并改善治疗策略。
2，本文优势及局限性
优势：
（1）这项前瞻性研究的主要优势是基于人群的设计，对生存时间的出色随访以及大量样本，可评估WL的独立预后价值；
（2）将WL作为连续变量进行处理，从而表明尽管WL具有很强的剂量反应关系，但它是生存率的重要独立预测因子。WL和所有其他预测变量在模型2中仍然很重要，表明WL是生存的独立预测变量，与其他预测变量并不共线。因此，这可以为ALS患者提供更好的预后，并为临床试验提供更有效的患者选择。
（3）在这项研究中，作者通过将WL与相关且常用的临床参数相关联，例如：El Escorial分类，King的临床分期，ALSFRS-R得分，ΔFRS，症状发作部位以及吞咽困难等，因此，临床医生能够轻松地利用这项研究结果。
局限性：
（1）缺少与WL相关的致病因素的信息，例如患者是否存在食欲不振，饮食干预，嗅觉味觉改变，更详细参数的纵向数据可能有助于显着了解WL的来源，估计其对总WL的贡献，并最终改善为个别患者提供量身定制的治疗。
（2）这项研究中临床重要参数的数据不够全面。由于样本量大，虽然能够准确估计大多数患者特征与WL之间的人群平均关联。但是，缺少大量的认知数据，因此无法估计认知障碍与WL的相关性。