疫苗时代来临，一文帮你了解乳腺肿瘤疫苗新动向！

本文纲要

08/07  2021

1、肿瘤疫苗介绍和分类

2、乳腺肿瘤疫苗分类：预防型、治疗型等

3、乳腺肿瘤疫苗最新研究

日新月异，与传统的抗肿瘤疗法相比，肿瘤免疫疗法已发展成为一种新型有前景的治疗方式。近日，《Nature Communications》期刊上发表了一篇论文，发现一款新型PLGA颗粒疫苗可以与免疫疗法协同作用，将肿瘤治愈率从20%提高到75%！

既然疫苗的效力如此可观，今天小初就来盘点下发病率最高的女性恶性肿瘤——乳腺癌，都有哪些相关疫苗进展。

01

肿瘤疫苗是什么

肿瘤疫苗是一种通过激活机体免疫系统对肿瘤特异性应答的疫苗。它能通过给免疫细胞安装“雷达”，或者是配备“先进武器”的方式，来帮助免疫细胞更好的杀灭肿瘤细胞。

根据抗肿瘤疫苗按照载体分类：

• 肿瘤细胞为载体的肿瘤疫苗：采用分子修饰技术改变肿瘤细胞的免疫特性或遗传背景，以提高其免疫原性，诱导更强的免疫应答。

• 树突细胞肿瘤疫苗：从患者体内分离 DC 细胞或 DC 单核前体细胞通过体外负载肿瘤抗原（DC/肿瘤融合细胞），再回输给患者。

• 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）：从患者体内提取出T细胞，通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。

• 蛋白/多肽疫苗：通过激活患者自身的免疫系统,利用肿瘤抗原肽诱导机体产生相应的体液免疫和细胞免疫反应,增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发,以达到清除或控制肿瘤的目的。

• 核酸疫苗：含抗原基因的核酸疫苗被导入宿主骨骼肌细胞或皮肤细胞后, 可在细胞内表达相应的蛋白质抗原, 经加工后形成的多肽抗原可与宿主细胞MHC I类和Ⅱ类分子结合, 并被提呈给宿主的免疫识别系统, 从而可引起特异性体液和细胞免疫应答。

02

乳腺肿瘤疫苗盘点

乳腺癌疫苗是继黑色素瘤和卵巢癌之后研究较多的疫苗，目前市面上的乳腺癌疫苗，从作用以及针对群体来讲，可以分为预防型疫苗和治疗型疫苗。

具有预防型的疫苗

预防型疫苗，简单来说，此类疫苗主要适用于健康人群中，起到预防乳腺癌发展作用，就像我们所熟知的HPV疫苗通过预防HPV病毒的感染从而预防宫颈癌。

α-乳白蛋白疫苗

α-乳白蛋白疫苗就属于一种蛋白疫苗，它其中的α-乳白蛋白是一种乳腺癌特异性分化蛋白，仅在女性妊娠晚期或是哺乳期时在乳房中表达，停止哺乳时消失，直到出现乳腺癌时会再次出现。

研究人员发现，α-乳白蛋白存在于多种类型的乳腺癌中，甚至包括侵袭性和致命性最强的三阴性乳腺癌（TNBC）。更令人感到兴奋的是，α-乳白蛋白不会存在于人体的任何其他健康细胞上！因此，α-乳白蛋白可以作为理想的靶标设计疫苗，用来预防和治疗乳腺癌。

2020年12月21日FDA已经批准了这款疫苗进入人体试验。让我们期待，如果疫苗一旦成功，人类将有望通过这款预防型的疫苗终结女性的噩梦——乳腺癌！

具有治疗型的疫苗

治疗型疫苗针对的群体是已经罹患癌症的患者，这些疫苗通过激活增强人体对癌症的天然免疫应答，促进免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞来治疗已有的癌症。

挑战HER2阳性的GP2疫苗

HER2阳性乳腺癌目前已经获批了众多药物，预后较好，但仍然有八分之一的女性会出现复发，并且有一半的患者对标准治疗方案曲妥珠单抗无响应。最近有新的针对HER2阳性疫苗的出现，在临床试验的数据中出现五年无复发转移！

GP2疫苗是一种肿瘤疫苗（GP2的短肽），其作用原理是通过激活机体免疫，反过来攻击HER2阳性乳腺癌患者体内的肿瘤，达到治愈目的。

临床研究表明，在接受GP2疫苗后，T细胞能够精准识别和杀伤卵巢癌及乳腺癌中HER2阳性的肿瘤细胞，从而避免了患者乳腺癌的复发。

2020年12月9日，SABCS大会公布了一款新型的乳腺癌疫苗GP2的Ⅱ期临床研究数据，GP2组HER2+乳腺癌患者，其无病生存率（DFS）是一条完美的一字直线，DFS达到了100%，而且0%的复发率。

目前研究者已经开启了GP2疫苗的III期临床试验，将更多HER2(+++）患者被纳入研究中。

挑战三阴性的疫苗

三阴乳腺癌是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后相对差；但是也不要沮丧，除了免疫疗法，也出现了已经在研究试验中特定针对三阴性乳腺癌的疫苗。

NeuVax 疫苗

NeuVax疫苗是一种基于肽的癌症免疫疗法，NeuVax是来源于HER2蛋白的一种免疫原性肽。

NeuVax与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合应用时，能够引起强大的抗HER2免疫应答，改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好，不良反应轻微。

此前，FDA授予NeuVax用于接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平（HER2 1+或2+）早期乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）患者的快速通道资格。

目前，NeuVax正开展III期研究，评估NeuVax疫苗联合曲妥珠单抗、GM-CSF单药疗法作为维持疗法，用于三阴性乳腺癌患者在接受标准护理治疗后进行辅助治疗。

Adagloxad Simolenin疫苗

Adagloxad Simolenin疫苗就是一种以Globo-H为作用靶点的主动免疫抗癌疗法，由Globo-H与载体蛋白KLH（钥孔戚血蓝蛋白）共价相连而成。Adagloxad simolenin与皂苷佐剂OBI-821联合使用，可以诱导机体产生免疫反应，进而达到抗肿瘤的效果。

Globo-H是一种广泛表达于包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗糖抗原。它可以作为识别癌细胞的靶点，利用它能够刺激人体免疫反应，进而对抗恶性肿瘤。

在接种疫苗后，Globo H 可刺激细胞毒性T细胞对抗表达Globo-H的肿瘤细胞的应答，从而减少肿瘤细胞的增殖。

2021年7月7日，Globo-H疫苗已开启国际多中心3期GLORIA研究，即抗Globo-H疫苗Adagloxad Simolenin（OBI-822）/OBI-821治疗高危早期-Globo H-阳性的三阴性乳腺癌患者的随机、开放性研究。

适合多种癌症的Riboxxim疫苗

Riboxxim疫苗就是开篇讲的疫苗，它是将抗原与免疫佐剂Riboxxim一起封装在聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）颗粒中制成的癌症疫苗，有可能将肿瘤治愈率从20%提高到75%！

临床肿瘤模型的数据显示这种癌症疫苗能延缓原发性肿瘤的生长，防止转移，并能延长小鼠的生存期，而且将疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，可以大大提高对治疗有应答的个体比例，75％的小鼠肿瘤完全缓解。

研究者们还研究了针对PLGA颗粒Riboxxim疫苗对几种不同癌症的肿瘤肽抗原的反应，已经证实在前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤中，都会产生强烈的免疫应答，证明该新疫苗可能适用于多种癌症。目前，这种疫苗正在荷兰进行的1个小型的I期临床试验中测试人体的有效性。

03

最新研究突破

除了上述已经投入临床试验的疫苗，还有一些科学家正在研究中的疫苗，比如：

牛血液疫苗可召唤长期抗乳腺癌记忆

2021年2月3日，英国癌症研究基金会《英国癌症杂志》在线发表的一篇研究报告，探讨了牛血液白细胞可透析提取物免疫活性疫苗对乳腺癌细胞的作用。

研究结果表明，牛血液白细胞可透析提取物免疫活性疫苗可诱发一系列免疫反应杀死乳腺癌细胞，预防肿瘤形成并建立长期抗肿瘤免疫记忆，可能有效防治乳腺癌复发，有必要进一步开展临床研究进行验证。

中国研发三阴性乳腺癌混合动力疫苗

2021年7月7日，美国科学促进会《科学》旗下《转化医学》在线发表的一篇研究报告，中国科学家采用混合技术，利用大肠杆菌细胞膜、自体肿瘤细胞膜、纳米颗粒开发了一种个体化癌症疫苗，在无显著副作用的情况下，特异性触发足够的抗肿瘤免疫反应，对三阴性乳腺癌等恶性肿瘤有效。

研究结果表明，利用大肠杆菌细胞膜有效激活先天免疫系统的个体化自体肿瘤抗原疫苗对于癌症术后患者个体化治疗具有巨大潜力，很有必要进一步开展人类临床研究进行验证。

虽然目前肿瘤疫苗还处于研究和临床试验阶段，其有效性和安全性仍需大量的数据积累，但是我们有理由相信，总有一天乳腺癌不再是女性的噩梦。我们一定要充满信心和力量，和疾病抗争到底！

参考资料：

[1] The bovine dialysable leukocyte extract IMMUNEPOTENT CRP induces immunogenic cell death in breast cancer cells leading to long-term antitumour memory.Br J Cancer. 2021 Feb 3. Online ahead of print.

[2] Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines.Sci Transl Med. 2021 Jul 7;13(601):eabc2816.

[3] Koerner, J., Horvath, D., Herrmann,V. L. et al. PLGA-particle vaccine carrying TLR3/RIG-I ligand Riboxxim synergizes with immune checkpoint blockade for effective anti-cancer immunotherapy. Nature Communications (2021)

[4]Jaini, R; Kesaraju, P; Johnson, JM; et al.An autoimmune-mediated strategy for prophylactic breast cancer vaccination.[J].Nat Med.2010,16(7):799-803

[5]https://www.prnewswire.com/news-releases/anixa-biosciences-and-cleveland-clinic-announce-fda-clearance-to-initiate-clinical-trial-of-breast-cancer-vaccine-301196402.html

[6]https://investor.greenwichlifesciences.com/news-events/press-releases/detail/21/0-recurrence-of-breast-cancer

[7]Schneble, EJ; Berry, JS; Trappey, FA; et al.The HER2 peptide nelipepimut-S (E75) vaccine (NeuVax?) in breast cancer patients at risk for recurrence: correlation of immunologic data with clinical response.[J].Immunotherapy.2014,6(5):519-31

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