“万能靶向药”卡博替尼全球首仿上市！
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卡博替尼（cabozantinib），代号XL184，是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。
图注：原研卡博替尼
目前，卡博替尼已经在甲状腺髓样癌（已获批）、肾癌（已获批）、非小细胞肺癌、肝癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。
商品名：Cometriq(MTC)、Cabometyx（RCC）
通用名：cabozantinib
原研厂家：美国Exelixis
MTC规格：20mg、80mg（胶囊）
RCC规格：20mg、40mg、60mg（片剂）
服用剂量：
甲状腺髓样癌：每次140mg，每日一次，轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg；
肾癌、肺癌、肝癌：每次60mg，每日一次；
骨转移：每次40mg，每日一次；
联合PD-1：每次40或60mg，每日一次。
服用方法：用至少8oz（约237ml）水，饭前一小时或饭后两小时（空腹）吞服。
甲状腺是颈部前面的一个腺体，靠近气管。甲状腺分泌激素并将这些激素分泌到血液中。甲状腺分泌的T3、T4激素对机体的新陈代谢有着重要的意义，而甲状腺分泌的降钙素则帮助控制机体的钙水平。
甲状腺髓样癌开始于一种称为C细胞的甲状腺细胞，它负责产生降钙素。甲状腺髓样癌并不常见，约占甲状腺癌的1.7%，在美国每年大约有2000人确诊甲状腺髓样癌。甲状腺髓样癌发病主要原因是RET原癌基因突变，约95%遗传性MTC和70%散发性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突变所致，而卡博替尼的靶点就包含了RET。
这是一项国际多中心、随机、对照、双盲试验，330名确诊转移性MTC的患者以2:1的比例随机分配至卡博替尼组（N=219，卡博替尼140mg，QD）和安慰剂组（N=111）。330名随机患者中，67%为男性，中位年龄55岁，23%为65岁以上患者，89%为白人，54%为基线ECOG评分为0，92%进行过甲状腺切除术。
所有患者中，RET突变状态51%为阳性，14%为阴性，35%未知。25%的患者曾接受过两次或两次以上的系统治疗，21%的患者曾接受过TKI治疗。
试验结果表明，与服用安慰剂的患者相比，接受卡博替尼治疗的患者PFS有显著延长[HR 0.28 (95% CI: 0.19, 0.40);p<0.0001]，两组中位PFS分别为11.2个月和4.0个月。两组的部分反应率为27% VS 0%。卡博替尼组的客观反应持续中位时间为14.7个月(95%CI:11.1,19.3)。两组中位总生存期（OS）无统计学差异，为26.6个月 VS 21.1个月[HR = 0.85(95%CI:0.64,1.12)，p = 0.2409]。
卡博替尼组最常见的不良反应包括：腹泻（63%）、口腔炎症（51%）、PPES即手足综合征（50%）、体重减轻（48%）、食欲减退（46%）、恶心（43%）、疲乏（41%）、口腔疼痛（36%）、头发颜色改变（34%）、味觉障碍（34%）、高血压（33%）、便秘（27%）、腹痛（27%）、呕吐（24%）、虚弱（21%）、发音困难（20%）、皮疹（19%）、皮肤干燥（19%）、头痛（18%）、脱发（16%）、头晕（14%）、关节痛（14%）、吞咽困难（13%）、肌肉痉挛（12%）、红斑（11%）、消化不良（11%）……
其中3-4级不良反应包括：腹泻（16%）、PPES即手足综合征（13%）、疲乏（9%）、高血压（8%）、虚弱（6%）、口腔炎症（5%）、体重减轻（5%）、食欲减退（5%）、吞咽困难（4%）、腹痛（3%）、口腔疼痛（2%）、恶心（2%）、脱水（2%）、红斑（1%）、低血压（1%）、皮疹（1%）、关节痛（1%）、肌肉骨骼胸痛（1%）、恶心（1%）。
卡博替尼组最常见实验室异常数据包括：AST升高（86%）、ALT升高（86%）、淋巴细胞减少（53%）、ALP升高（52%）、低钙血症（52%）、中性粒细胞减少（35%）、血小板减少（35%）、低磷血症（28%）、高胆红素（25%）、低镁血症（19%）、低钾血症（18%）、低钠血症（10%）。
2016年4月，美国FDA基于卡博替尼 VS 依维莫司临床试验（研究代号METEOR）结果，首次批准卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗。
2017年12月，美国FDA基于卡博替尼 VS 舒尼替尼临床试验（研究代号CABOSUN）结果，进一步批准卡博替尼用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。
METEOR是一项随机、开放标签、多中心的临床研究，入组的患者为至少接受过1次抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。其中330人入组卡博替尼组（60mg，QD）,328人入组依维莫司组（10mg，QD）。
总患者（658人）中65%为男性，中位年龄为62岁，69%的患者只接受过一次抗血管生成治疗，54%的患者有三个或三个以上的脏器转移，包括63%的肺转移、62%的淋巴结转移、29%的肝转移、22%的骨转移。
试验结果表明，在PFS、OS、ORR上，卡博替尼较依维莫司都有显著的改进。两组的PFS（随机的375人为评价对象）为7.4个月 VS 3.8个月，两组的OS为21.4个月 VS 16.5个月，两组的ORR为17% VS 3%。
卡博替尼组最常见的不良反应包括：腹泻（74%）、疲乏（56%）、恶心（50%）、食欲减退（46%）、手足综合征（42%）、高血压（39%）、呕吐（32%）、体重减轻（31%）、便秘（25%）、味觉障碍（24%）、腹痛（23%）、皮疹（23%）、口腔炎（22%）、甲状腺功能减退（21%）、发音困难（20%）、呼吸困难（19%）、黏膜炎症（19%）、虚弱（19%）、咳嗽（18%）、贫血（17%）、肢体疼痛（14%）、肌肉痉挛（13%）、消化不良（12%）、蛋白尿（12%）、关节痛（11%）、皮肤干燥（11%）、头痛（11%）、头晕（11%）。
其中3-4级不良反应包括：高血压（16%）、腹泻（11%）、疲乏（9%）、虚弱（4%）、手足综合征（8%）、贫血（5%）、恶心（4%）、腹痛（4%）、食欲减退（3%）、呼吸困难（3%）、呕吐（2%）、口腔炎（2%）、体重减轻（2%）、蛋白尿（2%）、肢体疼痛（1%）。
卡博替尼组的实验室异常数据包括：AST升高（74%）、ALT升高（68%）、肌酐升高（58%）、甘油三酯升高（53%）、低磷血症（48%）、高血糖（37%）、低白蛋白血症（36%）、ALP升高（35%）、白细胞减少（35%）、绝对中性粒细胞减少（31%）、低镁血症（31%）、血红蛋白减少（31%）、低钠血症（30%）、GGT升高（27%）、淋巴细胞减少（25%）、血小板减少（25%）。
CABOSUN是一项随机、开放标签、多中心的临床研究，入组的患者为未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者。其中79人入组卡博替尼组（60mg，QD）,78人入组舒尼替尼组（50mg，QD，四周停两周）。
总患者（157人）中78%为男性，中位年为龄63岁。IMDC风险组的患者分布为81%中级风险(1-2个风险因素)和19%高风险(≥3个风险因素)。36%的患者有骨转移。46%的患者为ECOG评分为 0，41%ECOG评分为 1，13%ECOG评分为 2。
试验结果表明，卡博替尼组和舒尼替尼组的中位PFS为8.6个月 VS 5.3个月，中位OS为26.6个月 VS 21.2个月，ORR为20% VS 9%。
卡博替尼在患者人数众多的肺癌领域有哪些相关研究呢？
★RET基因重排的肺癌★
这是一项单臂II期临床试验，入组患者每日口服60mg卡博替尼。总体客观有效率28%（25例应答患者中有7例评估为部分应答），中位无进展生存期为7个月。最常出现的三级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高（4例，15%），丙氨酸氨基转移酶升高（2例，8％），天冬氨酸转移酶升高（2例，8％），血小板减少（2例，8％），低磷血症（2例，8％）。未出现与药物相关的死亡事件，但在随访期间有16例（62％）患者死亡。 19例（73％）患者因药物相关不良事件减量。
★EGFR野生型经治肺癌★
该II期临床入组的患者是既往已接受了一或两个治疗方案的EGFR野生型的晚期非鳞非小细胞肺癌，分别入组厄洛替尼、卡博替尼、厄洛替尼＋卡博替尼三个实验组，具体研究结果如下表：
最常见的3或4级不良事件为腹泻（8%VS 8%VS28% ）、高血压（0%VS 25% VS3% ）、疲劳（13%VS15% VS15% ]）、口腔黏膜炎（0%VS10%VS 3% ）以及血栓栓塞事件（0%VS8%VS5%）。卡博替尼组发生1例呼吸衰竭死亡，厄洛替尼联合卡博替尼组发生1例肺炎死亡.
★MET、ROS1、EGFR-TKI耐药后的肺癌★
MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。案例报道，某患者肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。
ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的D2033N突变及G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。案例报道，某患者基因检测发现CD74-ROS1，用克唑替尼治疗后26个月出现转移。重新基因检测发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。更换卡博替尼后4周后肿瘤明显缩小。
小规模相关研究提示：卡博替尼联合特罗凯用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者有效，疾病控制率为67.6%。这可能与EGFR-TKI耐药患者有可能出现MET扩增有一定的关系。
一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明，卡博替尼作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。
该临床招募760位晚期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如索拉非尼）后进展，30%的患者经过两次系统治疗后进展。470名患者使用卡博替尼治疗，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰剂。两组患者的中位无进展生存期（mPFS）5.2个月VS 1.9个月，中位总生存期为10.2个月 VS 8个月。其中，对于只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼组的中位总生存期高达11.3个月 VS 安慰剂组7.2个月，无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月。
卡博替尼组常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。
2011年5月，芝加哥美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，美国Michigan大学综合癌症中心泌尿科教授报道了卡博替尼用于治疗转移性前列腺癌的临床研究。这项临床试验纳入了171例转移性前列腺癌患者，有超过四分之三的受试者已发生骨转移。研究团队发现，76%的患者在接受治疗后，在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩，并且超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。
一项II期临床试验结果显示，卡博替尼对13种肿瘤中的12种具有抗肿瘤活性，并且骨扫描结果显著改善。卡博替尼单药治疗12周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在68例骨转移患者中，59例骨转移缩小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的患者，骨扫描显示转移病灶部分或完全消失，并且在治疗6周后即可得到改善。其中去势耐药性前列腺癌患者效果最为明显，86%的患者表现为完全或部分骨扫描缓解。与此同时，骨疼痛也得到缓解，镇痛药物需求减少，骨重吸收标志物水平下降，贫血患者的血红蛋白持续增加。
卡博替尼最常见的3级或以上不良反应事件为疲劳9%、手足综合征8%和高血压5%，不良事件停药率为12%。
2018年5月18日，在美国波士顿举行的2018年度AACE大会上，来自美国德克萨斯州休斯敦MD Anderson 癌症中心的Camilo Jimenez博士指出，刚刚结束的II期试验结果表明：对于无法采用手术切除方式治疗的恶性嗜铬细胞瘤、副神经节瘤，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼可能有用武之地。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤都属于神经内分泌肿瘤，比较罕见，但是由于这类肿瘤没有典型的遗传组织学、分子标记物等特异诊断物质，诊断困难，因此往往待肿瘤发生转移时才被发现。
该研究纳入了14例患者，7例患者存在嗜铬细胞瘤、7例患者有副神经节瘤，其中10例患者有可检测观察的转移病灶，除了仅局限于骨骼转移的患者之外，还有淋巴结、肝脏和肺部等处的转移。卡博替尼初始剂量为60mg/天，根据患者耐受情况减少至20或40mg/天。根据实体肿瘤疗效评估标准（RECIST），10例有可观测病灶的患者中除1例外均获得部分或中等疗效，中位无进展生存期为12.1个月，范围为0.9-37个月，而接受卡博替尼前中位无进展生存期为5个月（范围为0.9-8个月）。
在这些患者中出现比如手足综合征、味觉障碍、黏膜炎、疲劳、体重减轻、高血压和腹泻（1级或2级不良反应）等，有一例出现胰腺酶升高和直肠瘘（3级不良反应），没有观测到4级或5级不良事件发生。
孟加拉碧康制药生产的Cabozanix是卡博替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。
图注：孟加拉Beacon仿制版卡博替尼20mg*90
碧康制药由欧洲财团参与投资，是南亚地区唯一执行欧盟技术规范，并且在孟加拉两大证券交易所主板上市的大型制药企业，产品符合欧洲药典和美国药典标准，其药品的溶出度和生物利用率（影响药物吸收率因素）与原研正品几近相同，非一般仿制药厂可比。
图注：孟加拉Beacon仿制版卡博替尼80mg*30
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