2021 ASCO GI：四大靶向引领消化道新风向，八大免疫和抗血管布局一线和后线，MSS再添新方案！
2021开年盛会，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）虚拟会议在今天终于拉开了帷幕。第一天的会议带给我们几大嗨点，最重要的是消化道肿瘤开启了靶点治疗的新时代。不仅靶点增加，同时靶点新药猛增，跨适应症用药、血液样本行基因检测等也成为消化道肿瘤精准治疗的热点话题。首日大会，最佳人气奖颁给HER2靶向药物DS-8201和FGFR2b靶向新药Bemarituzumab。免疫和抗血管稳步报道，八大研究布局一线和后线难治的消化道肿瘤患者，其中针对MSS型CRC患者，再添新方案O+Y+抗EGFR靶向药物。
一、DS-8201获批胃癌，斩获第二大适应症
近日，FDA批准第一三共/阿斯利康HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan，DS-8201）近日获美国食品和药物管理局（FDA）批准一个新的适应症，用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，有望改写胃癌的临床实践。其实早在2019年12月，DS-8201已经斩获后线治疗HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。
此次DS-8201获批胃癌是基于随机2期临床试验DESTINY-Gastric01研究结果，Enhertu治疗经HER2靶向治疗的晚期胃癌，总缓解率ORR为40.5%，平均总生存期OS为12.5个月。
回顾近10年HER2靶点的研究进展，只有2项研究取得阳性结果。一个是ToGA研究，另外一个就是DESTINY-G-01研究，曲妥珠单抗和DS-8201成为获批治疗HER2阳性胃癌的两款靶向药物。
除了曲妥珠单抗和DS-8201，针对HER2靶点的药物还有ZW25、ALX148，K药联合曲妥珠单抗及K药联合Margetuzimab等新药新方案。
二、HER2双抗ZW25在HER2+胃癌的一期结果
Zanidatamab（ZW25）是一种her2靶向双特异性抗体，可以双重阻断HER2信号,这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。该研究为I期临床试验，3/4线治疗经治的HER2+的胃癌患者（90%都是接受过HER2靶向治疗）。
结果显示，ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者，ORR为33%，DCR为61%，联合化疗疗效更好，ORR为54%，DCR更是高达79%。对于大家关心的不良反应，发现整体来看，ZW25的安全性可接受，联合紫杉醇稍微有点毒。
对于HER2过表达的胃-胃食管结合部患者，曲妥珠单抗联合化疗是唯一批准的HER2靶向治疗，并且在进展后治疗选择有限，但该研究看到了ZW作为后线治疗的巨大潜力。此外，ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计以及ZW25联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者的II期ZW25-201研究,我们期待同样取得不错的进展。
三、FIGHT试验：FGFR2b阳性胃癌再填靶向新药Bemarituzumab
大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者，按照1:1比例分为Bema+mFOLFOX6联合组及mFOLFOX6化疗组。结果显示bemarituzumab联合mFOLFOX6对比mFOLFOX6显著延长PFS，9.5m vs 7.4m, HR=0.68，联合组中位OS未达到，化疗组为12.9个月，另外客观缓解率ORR方面，两组为53% vs 40%。
此外FGFR2b表达高低与OS和PFS成正相关,也就是说，FGFR2b表达高的患者无论OS还是PFS获益更明显。
这次的新药 Bemarituzumab 是 FGFR2b 的靶向药。顾名思义，它的治疗目标人群是 FGFR2b 高表达的患者，包括了一部分胃癌患者。大家可能会问，怎么知道自己是不是 FGFR2b 高表达呢？？主要有俩方法，一是对肿瘤组织的样本进行染色，看有没有这个蛋白；二是抽血，通过检查血液中微量的肿瘤 DNA（ctDNA）来做分析。
四、胆管癌新突破：靶点大爆发，靶向治疗成为新趋势
1.血液样本可检测FGFR2融合
胆管癌是一种恶性程度较高的肿瘤，预后较差；尤其对于晚期患者，化疗一直是其标准方案，但预后较差。FIGHT-202试验，成就了Pemigatinib获得FDA批准用于接受过至少一种系统疗法后病情复发或难治、FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，实现了胆道肿瘤靶向药物为零的突破。那么患者如何检测FGFR2融合呢？是只能选择组织样本吗？此次会议报道了胆管癌患者行FGFR的检测，不仅可以通过组织还可以通过血液，而且血液样本中更易发现FGFR2融合。
2.胆管癌靶点涌现，血液和组织样本都可指导用药
常见的靶点有FGFR2、IDH1/2、PI3KCA、BRAF、HER2、BRAC及MET等，对应的靶向药物都可以进行跨适应症用药。
五、Keynote-177:K药单药一线治疗CRC，延长PFS2
KEYNOTE-177研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，与标准化疗相比K药一线MSI-H/dMMR晚期或转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。307例患者1∶1比例随机分配至帕博利珠单抗（k药组，n=153）和化疗组（n=154）。中位随访为32.4 个月（24.0-48.3）,结果显示：两组确认ORR为43.8％和33.1％；K药和化疗组中位PFS为16.5m vs 8.2 m(HR 0.60; 95％CI，0.45-0.80; P = 0.0002)。K药组的12和24个月PFS率分别为55.3％和48.3％，而化学疗组分别为37.3％和18.6％。K药组与化疗组相比，PFS2更长（未达到vs 23.5 m [HR0.63]。OS数据不成熟。
六、MSS再爆：O+Y+EGFR-TKI≥2线治疗,DCR达80%
帕尼单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的标准治疗方案。
LCCC1632是一项多中心、单臂II期临床研究,共纳入56例既往接受1-2线治疗且未接受过抗EGFR治疗或免疫检查点抑制剂治疗的CRC患者，入组患者接受伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W，IV）+纳武利尤单抗（240 mg ，IV，Q2W）+帕尼单抗（6mg/kg，IV，Q2W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性或患者退出治疗。其中在49例可评估患者中，ORR为41%（20例患者应答），DCR为80%。最常见与治疗相关的3-4级不良事件包括脂肪酶增高（9％）、淀粉酶增高（7％）、ALT增加（5％）、AST增加（5％）、腹泻（5％）、低磷血症（5％）和斑丘疹（5％）。这是继O药联合瑞戈非尼之后，CRC爆出的针对MSS型患者的另外一种治疗方案，免疫治疗+抗EGFR。
七、Dostarlimab用于dMMR实体瘤患者，ORR达38.7％！
Dostarlimab 是PD-1单抗，I期GARNET研究旨在评估Dostarlimab 在晚期实体瘤中的疗效和安全性。144例患者纳入安全性分析，其中106例dMMR患者可进行疗效分析。在106例患者中，99例（93.4％）患者为胃肠道肿瘤。整体人群的dMMR患者中确认的ORR为38.7％，完全缓解率CR为8％，其中CRC患者的ORR为36.2%，非CRC患者的ORR为43.2%。
八、安罗替尼联合化疗一线冲击食管鳞癌，DCR达100%！
紫杉醇和顺铂作为ESCC的标准一线方案已有近20年的历史，但临床疗效有限。此次会议报道了安罗替尼联合紫杉醇+顺铂一线治疗晚期食管鳞癌患者的Ⅱ期临床试验，其中，27例患者接受疗效和安全性评价。结果显示，安罗替尼联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌，CR为7.4%，PR为66.7%，ORR为74.1% ，DCR为100.0%，但中位PFS尚未得到。安全性资料显示，最常见的药物相关不良事件是骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳、高血压、便秘、低钾血症和肝毒性，不良事件可控。
九、K药+仑伐替尼后线治疗胃癌，DCR近50%，疗效坚挺！
该研究为K药联合仑伐替尼治疗经治的实体瘤患者的II期多队列中胃癌队列的结果，该队列共纳入31例≥2线治疗的胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。28例(90%)患者有治疗相关的AEs，其中13例(42%)为3-5级AEs。1例患者发生与治疗相关的AE导致死亡。PFS和OS看起来没有比之前PD-1单药更好，如果是在PD(L)-1经治后取得目前的疗效，还是很有意义。
十、CheckMate-142亚组分析：BRAF突变ORR为80%
基于CheckMate-142研究，FDA加速批准纳武利尤单抗（O药）用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的MSI-H/dMMR）人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。中位随访29个月，CheckMate 142亚组分析显示O药联 低剂量ipilimumab在所有子组中均显示出一致的益处，RAS，BRAF突变比野生型疗效稍高，特别是BRAF突变型，ORR达到80%。右半和左半CRC相比，疗效相近73% VS 67%。
十一、ATTRACTION-1五年 随访数据公布，O药后线治疗5年ORR达75%
在晚期食管癌三线治疗上，Ⅱ期临床ATTRACTION-1研究，在既往接受过5-FU为基础、铂类为基础和紫杉醇为基础化疗后进展的晚期食管鳞癌中，证实了免疫治疗可耐受的安全性和有前景的疗效。此次会议报道了至少五年随访，共64例患者纳入疗效评估，所以O药的整体ORR为17.2%。其中2年，3年以及5年的ORR为54.6%，71.5%及75%。其中2年，3年以及5年的完全缓解的人都是3人，CR率分别为27.3%，42.9%及75%，但PR率为27.3%，28.6%及0%，所以O药的整体DCR为42.2%，其中2年，3年以及5年的DCR分别为：81.9%，75.8%及75%。O药单药三线治疗的中位OS为10.8个月，PFS为1.5个月。3-4级治疗相关不良反应发生率为20%。没有新的不良反应被发现。
十二、安罗替尼单药硬对难治性CRC患者，PFS达到显著改善
ALTER0703是一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，纳入419例患者，随机（2∶1）接受安罗替尼或安慰剂治疗，结果显示，主要研究终点OS安罗替尼组达到8.57个月，HR1.02，p =0.87，两组的中位PFS分别是4.14个月和1.45个月（HR=0.34，P＜0.0001）。ORR分别是4.26% vs 0.73%，DCR分别是75.9% vs 30.7%。
亚组分析显示，RAS/BRAF野生型患者的OS延长，两组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别是52.5% vs 19.7%。安罗替尼可以显著延长难治性mCRC患者的PFS，毒性可耐受，OS达到8.57m。
参考文献
2021 ASCO-GI 官网
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