2021 ASCO GI:四大靶向引领消化道新风向,八大免疫和抗血管布局一线和后线,MSS再添新方案!
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2021开年盛会,美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)虚拟会议在今天终于拉开了帷幕。第一天的会议带给我们几大嗨点,最重要的是消化道肿瘤开启了靶点治疗的新时代。不仅靶点增加,同时靶点新药猛增,跨适应症用药、血液样本行基因检测等也成为消化道肿瘤精准治疗的热点话题。首日大会,最佳人气奖颁给HER2靶向药物DS-8201和FGFR2b靶向新药Bemarituzumab。免疫和抗血管稳步报道,八大研究布局一线和后线难治的消化道肿瘤患者,其中针对MSS型CRC患者,再添新方案O+Y+抗EGFR靶向药物。
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一、DS-8201获批胃癌,斩获第二大适应症
近日,FDA批准第一三共/阿斯利康HER2靶向抗体偶联药物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan,DS-8201)近日获美国食品和药物管理局(FDA)批准一个新的适应症,用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物,有望改写胃癌的临床实践。其实早在2019年12月,DS-8201已经斩获后线治疗HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。
此次DS-8201获批胃癌是基于随机2期临床试验DESTINY-Gastric01研究结果,Enhertu治疗经HER2靶向治疗的晚期胃癌,总缓解率ORR为40.5%,平均总生存期OS为12.5个月。
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回顾近10年HER2靶点的研究进展,只有2项研究取得阳性结果。一个是ToGA研究,另外一个就是DESTINY-G-01研究,曲妥珠单抗和DS-8201成为获批治疗HER2阳性胃癌的两款靶向药物。
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除了曲妥珠单抗和DS-8201,针对HER2靶点的药物还有ZW25、ALX148,K药联合曲妥珠单抗及K药联合Margetuzimab等新药新方案。
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二、HER2双抗ZW25在HER2+胃癌的一期结果
Zanidatamab(ZW25)是一种her2靶向双特异性抗体,可以双重阻断HER2信号,这样一个新型双特异性抗体,跨癌肿有效,副作用轻微,令学术界十分激动。该研究为I期临床试验,3/4线治疗经治的HER2+的胃癌患者(90%都是接受过HER2靶向治疗)。
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结果显示,ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者,ORR为33%,DCR为61%,联合化疗疗效更好,ORR为54%,DCR更是高达79%。对于大家关心的不良反应,发现整体来看,ZW25的安全性可接受,联合紫杉醇稍微有点毒。
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对于HER2过表达的胃-胃食管结合部患者,曲妥珠单抗联合化疗是唯一批准的HER2靶向治疗,并且在进展后治疗选择有限,但该研究看到了ZW作为后线治疗的巨大潜力。此外,ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计以及ZW25联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者的II期ZW25-201研究,我们期待同样取得不错的进展。
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三、FIGHT试验:FGFR2b阳性胃癌再填靶向新药Bemarituzumab
大约30%的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b(FGFR2b)。Bemarituzumab(Bema)是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者,按照1:1比例分为Bema+mFOLFOX6联合组及mFOLFOX6化疗组。结果显示bemarituzumab联合mFOLFOX6对比mFOLFOX6显著延长PFS,9.5m vs 7.4m, HR=0.68,联合组中位OS未达到,化疗组为12.9个月,另外客观缓解率ORR方面,两组为53% vs 40%。
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此外FGFR2b表达高低与OS和PFS成正相关,也就是说,FGFR2b表达高的患者无论OS还是PFS获益更明显。
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这次的新药 Bemarituzumab 是 FGFR2b 的靶向药。顾名思义,它的治疗目标人群是 FGFR2b 高表达的患者,包括了一部分胃癌患者。大家可能会问,怎么知道自己是不是 FGFR2b 高表达呢??主要有俩方法,一是对肿瘤组织的样本进行染色,看有没有这个蛋白;二是抽血,通过检查血液中微量的肿瘤 DNA(ctDNA)来做分析。
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四、胆管癌新突破:靶点大爆发,靶向治疗成为新趋势
1.血液样本可检测FGFR2融合
胆管癌是一种恶性程度较高的肿瘤,预后较差;尤其对于晚期患者,化疗一直是其标准方案,但预后较差。FIGHT-202试验,成就了Pemigatinib获得FDA批准用于接受过至少一种系统疗法后病情复发或难治、FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者,实现了胆道肿瘤靶向药物为零的突破。那么患者如何检测FGFR2融合呢?是只能选择组织样本吗?此次会议报道了胆管癌患者行FGFR的检测,不仅可以通过组织还可以通过血液,而且血液样本中更易发现FGFR2融合。
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2.胆管癌靶点涌现,血液和组织样本都可指导用药
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常见的靶点有FGFR2、IDH1/2、PI3KCA、BRAF、HER2、BRAC及MET等,对应的靶向药物都可以进行跨适应症用药。
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五、Keynote-177:K药单药一线治疗CRC,延长PFS2
KEYNOTE-177研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验,与标准化疗相比K药一线MSI-H/dMMR晚期或转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。307例患者1∶1比例随机分配至帕博利珠单抗(k药组,n=153)和化疗组(n=154)。中位随访为32.4 个月(24.0-48.3),结果显示:两组确认ORR为43.8%和33.1%;K药和化疗组中位PFS为16.5m vs 8.2 m(HR 0.60; 95%CI,0.45-0.80; P = 0.0002)。K药组的12和24个月PFS率分别为55.3%和48.3%,而化学疗组分别为37.3%和18.6%。K药组与化疗组相比,PFS2更长(未达到vs 23.5 m [HR0.63]。OS数据不成熟。
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六、MSS再爆:O+Y+EGFR-TKI≥2线治疗,DCR达80%
帕尼单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体,是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的标准治疗方案。
LCCC1632是一项多中心、单臂II期临床研究,共纳入56例既往接受1-2线治疗且未接受过抗EGFR治疗或免疫检查点抑制剂治疗的CRC患者,入组患者接受伊匹木单抗(1mg/kg,Q6W,IV)+纳武利尤单抗(240 mg ,IV,Q2W)+帕尼单抗(6mg/kg,IV,Q2W)治疗,直至疾病进展或出现不可耐受毒性或患者退出治疗。其中在49例可评估患者中,ORR为41%(20例患者应答),DCR为80%。最常见与治疗相关的3-4级不良事件包括脂肪酶增高(9%)、淀粉酶增高(7%)、ALT增加(5%)、AST增加(5%)、腹泻(5%)、低磷血症(5%)和斑丘疹(5%)。这是继O药联合瑞戈非尼之后,CRC爆出的针对MSS型患者的另外一种治疗方案,免疫治疗+抗EGFR。
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七、Dostarlimab用于dMMR实体瘤患者,ORR达38.7%!
Dostarlimab 是PD-1单抗,I期GARNET研究旨在评估Dostarlimab 在晚期实体瘤中的疗效和安全性。144例患者纳入安全性分析,其中106例dMMR患者可进行疗效分析。在106例患者中,99例(93.4%)患者为胃肠道肿瘤。整体人群的dMMR患者中确认的ORR为38.7%,完全缓解率CR为8%,其中CRC患者的ORR为36.2%,非CRC患者的ORR为43.2%。
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八、安罗替尼联合化疗一线冲击食管鳞癌,DCR达100%!
紫杉醇和顺铂作为ESCC的标准一线方案已有近20年的历史,但临床疗效有限。此次会议报道了安罗替尼联合紫杉醇+顺铂一线治疗晚期食管鳞癌患者的Ⅱ期临床试验,其中,27例患者接受疗效和安全性评价。结果显示,安罗替尼联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌,CR为7.4%,PR为66.7%,ORR为74.1% ,DCR为100.0%,但中位PFS尚未得到。安全性资料显示,最常见的药物相关不良事件是骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳、高血压、便秘、低钾血症和肝毒性,不良事件可控。
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九、K药+仑伐替尼后线治疗胃癌,DCR近50%,疗效坚挺!
该研究为K药联合仑伐替尼治疗经治的实体瘤患者的II期多队列中胃癌队列的结果,该队列共纳入31例≥2线治疗的胃癌患者,结果显示ORR为10% ,其中1例有CR(3%), 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月),DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。28例(90%)患者有治疗相关的AEs,其中13例(42%)为3-5级AEs。1例患者发生与治疗相关的AE导致死亡。PFS和OS看起来没有比之前PD-1单药更好,如果是在PD(L)-1经治后取得目前的疗效,还是很有意义。
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十、CheckMate-142亚组分析:BRAF突变ORR为80%
基于CheckMate-142研究,FDA加速批准纳武利尤单抗(O药)用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的MSI-H/dMMR)人或儿童(≥12岁)转移性结直肠癌(mCRC)患者。中位随访29个月,CheckMate 142亚组分析显示O药联 低剂量ipilimumab在所有子组中均显示出一致的益处,RAS,BRAF突变比野生型疗效稍高,特别是BRAF突变型,ORR达到80%。右半和左半CRC相比,疗效相近73% VS 67%。
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十一、ATTRACTION-1五年 随访数据公布,O药后线治疗5年ORR达75%
在晚期食管癌三线治疗上,Ⅱ期临床ATTRACTION-1研究,在既往接受过5-FU为基础、铂类为基础和紫杉醇为基础化疗后进展的晚期食管鳞癌中,证实了免疫治疗可耐受的安全性和有前景的疗效。此次会议报道了至少五年随访,共64例患者纳入疗效评估,所以O药的整体ORR为17.2%。其中2年,3年以及5年的ORR为54.6%,71.5%及75%。其中2年,3年以及5年的完全缓解的人都是3人,CR率分别为27.3%,42.9%及75%,但PR率为27.3%,28.6%及0%,所以O药的整体DCR为42.2%,其中2年,3年以及5年的DCR分别为:81.9%,75.8%及75%。O药单药三线治疗的中位OS为10.8个月,PFS为1.5个月。3-4级治疗相关不良反应发生率为20%。没有新的不良反应被发现。
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十二、安罗替尼单药硬对难治性CRC患者,PFS达到显著改善
ALTER0703是一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究,纳入419例患者,随机(2∶1)接受安罗替尼或安慰剂治疗,结果显示,主要研究终点OS安罗替尼组达到8.57个月,HR1.02,p =0.87,两组的中位PFS分别是4.14个月和1.45个月(HR=0.34,P<0.0001)。ORR分别是4.26% vs 0.73%,DCR分别是75.9% vs 30.7%。
亚组分析显示,RAS/BRAF野生型患者的OS延长,两组3级以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别是52.5% vs 19.7%。安罗替尼可以显著延长难治性mCRC患者的PFS,毒性可耐受,OS达到8.57m。
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参考文献
2021 ASCO-GI 官网
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