你熟悉的病理数据结合生信思路轻松发4分+SCI

Existence of intratumoral tertiary lymphoid structures is associated with immune cells infiltration and predicts better prognosis in early stage hepatocellular carcinoma

肿瘤内三级淋巴样结构的存在与免疫细胞浸润有关，在预测早期肝细胞癌方面效果更好

一、研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一，具有较高的死亡率和复发率，目前肝切除和肝移植等外科手术仍是治疗HCC的主要手段。三级淋巴结构（TLS）是异位淋巴器官，其在包括肿瘤在内的慢性炎症部位的非淋巴组织中发展，随着人们对免疫疗法的日益关注，有相关的研究表明三级淋巴样结构（TLS）的形成是潜在的抗肿瘤免疫反应，而过往也有研究显示TLS与各种实体瘤的复发风险降低和更好的总生存期（OS）相关联。在本篇文章中，作者就以此为切入点，对TLS和肝细胞癌的复发风险之间的关系进行了探究。

二、分析思路

三、结果解读

1、患者的临床病理特征

作者在经过了肝切除外科手术的HCC患者中选取了303人作为training cohort，159人作为validation cohort根据HE染色的结果将training cohort中的患者分为四类：缺少TLS、存在淋巴样聚集体、无生发中心的淋巴滤泡、有生发中心的淋巴滤泡。染色情况如图1所示

图1：HE染色的分组情况

2、TLS可降低复发风险

  • 分组后，作者探索了TLS与各种临床特征之间的关系。在图2中，我们关注到了以下信息：肝切除术后两年内的复发率（early recurrence）达到了29.7％，不过TLS含量多的患者的复发率（19.6％）明显低于TLS含量较少的患者（34.8％），从这里我们似乎就可以发现TLS可以降低复发的风险。但是，从5年的生存情况来看，二者的差别就不明显了（p=0.464）

图2：TLS与各种临床特征的关系

从上面的结果中，作者推测TLS降低复发风险可能只适用于早期的患者，所以作者又选取了BCLC 分期为 0-A 期的HCC患者，分析了TLS和各种临床特征之间的关系。（BCLC，巴塞罗那分期，是一种肝癌的临床分期系统，0-A期即为早期）从图3中可以发现：富含TLS的患者2年内有着较低的复发风险（15.9％vs33.8％），而5年的生存状况仍无差异（p=0.499）

图3：HCC早期患者中TLS与临床特征的关系

作者在validation cohort中进行了验证，结果与training cohort相印证。

不过，除早期肿瘤的复发率外，TLS与其他任何临床，生物学或病理学特征均不相关。

  • 接下来，作者绘制了KM生存曲线，KM曲线显示：TLS与总生存期没有显著相关（A图）；富含TLS的患者有更好的RFS（无复发生存率），不过只局限于早期的RFS，随着时间的推移，RFS与TLS含量少的患者区别不大（BCD图）此外，E图和F图显示具有淋巴滤泡的患者的早期复发风险低于仅有淋巴样聚集体的患者（P = 0.045），这表明TLS的成熟度对预后有影响。

图4：KM生存曲线

ROC曲线也证明了这一结果，在training cohort中，RFS和早期RFS的AUC分别为0.64和0.715；在肝癌早期的患者中（BCLC 0-A），RFS和早期RFS的AUC分别为0.682和0.798

图5

  • 接下来，作者研究哪些因素可能是独立的预后指标。作者在training cohort中首先使用单因素Cox分析筛选与患者OS、RFS有关的变量，得到了一系列与OS、RFS显著相关的变量，随后选取这些变量进行多因素Cox分析，部分结果如图6（上）所示。结果表明：HBV DNA升高，HCV感染，较大的肿瘤大小和微血管浸润是OS的独立预后指标。

  • 当然，这一步的分析也与前面关于TLS的结论相佐证。从图6（下）中，我们可以发现TLS是早期肿瘤复发的独立预测因素，但不是晚期肿瘤复发的独立预测因素。

图6

  • 由于潜在的异质性的存在，疗效往往会随着患者的特点而变化，于是作者进行了亚组分析来明确研究结论。亚组分析显示，TLS除了对肝癌早期的患者有预测价值，对于伴结节的肝癌患者也有预后预测价值。

3、TLS与免疫浸润相关

这一步其实相当于机制层面的研究，据报道，TLS可能会导致肿瘤浸润淋巴细胞促进抗肿瘤免疫反应，而高含量的CD8+会带来较好的预后。在本篇文章中，作者评估了染色的免疫浸润水平，发现在富含TLS 的病例中CD3 +和CD8 + T细胞的肿瘤浸润增加，同时也发现了更多的CD 20+细胞的肿瘤浸润。此外，因为Foxp3 +调节性T细胞（Foxp3 + Tregs）和巨噬细胞（CD68 +）的浸润程度与TLS的含量呈负相关，因此在TLS +组中它们的水平明显较低。

此外，由于HCC涉及多种免疫抑制机制，作者也验证了几个免疫检查点分子的表达水平，在富含TLS 的病例中，作者观察到PD1 +细胞，TIM3 +细胞和LAG3 +细胞数量减少。但是，没有观察到TLS和PD-L1免疫细胞之间有显著的关联。

图7：TLS和几种免疫细胞的关系

小结

本篇文章的作者在经历了肝切除手术的HCC患者群体中探究了TLS与肿瘤复发率的关系，研究表明肿瘤内TLS的存在与早期肿瘤复发风险降低有关，但是与OS以及晚期肿瘤复发之间无显著关联，值得注意的是，肿瘤内TLS的预后价值在BCLC 0-A期的HCC中被发现，而在肿瘤的晚期则未被发现。同时，相关实验也证明TLS与免疫浸润相关，这意味着TLS靶向免疫调节疗法的发展可能是免疫抑制肿瘤的潜在策略，也指明了未来的研究方向。

这篇文章的不足主要为：1、获取的病例数过少，有的分析无法做充分（比如多因素Cox分析）2、只研究了肿瘤内的TLS，没有研究肿瘤外TLS的情况 3、具体的机制以及临床实验有待于进一步的探索

赞 (0)

相关推荐