【文献综述】骨植入医用钛合金表面改性涂层介绍
钛合金优良的力学性能以及良好的生物相容性使其广泛应用于生物医药领域。随着植入物材料性能要求的不断提高，力学性能优异的高强模比新型医用钛合金逐渐被开发，同时，由于钛合金存在表面细胞粘附性差等骨整合问题，通过表面改性来提升钛合金生物相容性成为医用钛合金的研究焦点。本文概述了骨植入医用钛合金的发展历程和常用的表面改性涂层，侧重介绍了羟基磷灰石（HA）涂层、壳聚糖涂层以及利用阳极氧化法在钛合金表面制备的TiO2纳米管阵列涂层。总结了涂层结构、晶型、离子掺杂等对钛合金表面润湿性、细胞增殖分化的影响规律。指出在新型低弹性模量钛合金上，通过制备表面改性涂层，多种表面改性方法结合，提高植入物的骨整合能力以及实现功能化是未来医用钛合金表面改性的主要方向。
1 骨植入医用钛合金表面改性涂层
研究表明，影响植入材料生物相容性以及骨整合能力的重要因素主要包括材料表面润湿性、粗糙度、成分以及晶体类型等。体液环境中，植入材料表面润湿性好，蛋白质容易吸附，更利于细胞粘附，此外， 特定的表面形貌更有利于细胞分化生长。作为医用钛合金表面改性的重要方法，在合金表面构建合适的改性涂层，可以在保持合金耐腐蚀性能、力学性能的情况下对合金表面结构、表面成分、润湿性等予以调整，从而实现相容性和骨整合能力的提升。目前，骨植入医用钛合金表面改性涂层常见的主要包括羟基磷灰石（HA）涂层、壳聚糖涂层、TiO2 纳米管阵列涂层，其中 TiO2 纳米管阵列由于是原位自生长的多孔结构涂层，往往能与其它涂层进行复合，达到更好的功能性。
1.1 羟基磷灰石（HA）涂层
羟基磷灰石作为人体骨骼主要的无机成分，具有良好的生物相容性，能够起到骨传导与骨诱导的作用。HA 与体液接触时，表面离子可以与水溶液中的离子发生交换作用，胶原蛋白和蛋白质等分子或离子可以吸附在它们的表面上，以产生生物膜和涂层。纯 HA 的机械性能差，不太适用于承重环境中，但通过在其他植入物表面制备 HA 涂层进行复合可以解决这个问题。HA 涂层不仅可以在骨骼/植入物界面处实现紧密的化学键结合，而且还可以充当体液与金属植入物之间的屏障。HA 涂层的改性效果与其制备方法和制备工艺密切相关，不同方法制备的 HA 涂层与基体的结合强度、结晶度、致密度等均存在差异。HA 涂层与基体的结合强度是决定改性效果的关键因素之一，低的结合强度易导致改性失效，HA 涂层的剥落可能会造成发炎等问题。相关研究表明，磁控溅射制备的 HA 涂层粘附强度可达到 80 MPa，高于热等静压、脉冲激光沉积、等离子喷涂、溶胶-凝胶法制备的涂层的结合强度（分别约为14，16，25以及26 MPa）。目前制备 HA 涂层采用较多的方法为等离子喷涂法和电泳沉积法，电泳沉积法能涂覆形状较为复杂的基体。对热喷涂制备的 HA 涂层进行退火处理以减少残余应力，涂层的结合强度能够明显上升。对于热喷涂制备的 HA 涂层，热处理后的结合强度能够明显上升，这是由于热处理减少了残余应力。此外，为提高 HA 涂层的粘附强度，可以通过各种预处理技术如电子束刻蚀、微球喷砂、酸化学蚀刻和砂纸研磨等方法使钛合金表面粗糙化，或者在 HA 涂层与钛合金基体之间沉积过渡层。HA 涂层本身特性，如结构、HA 尺寸、结合强度等对植入材料生物相容性都有一定影响。HA 涂层结晶度差异会对细胞行为产生影响，与高度结晶 HA 涂层相比，低结晶 HA 涂层表现出较低的成骨细胞增殖速率。研究发现，不同结晶度的 HA 纳米涂层和微米涂层显示出不同的溶解和再沉淀特性，无定性 HA 在体内表现出高的溶解度，据推测早期骨骼形成动力学与 HA 涂层的溶解度有关。通过退火或在高温（700~800 ℃）下沉积可以实现对 HA 涂层晶化程度的控制，退火过程将部分非晶涂层转变为结晶涂层，获得具有一定结晶度的结晶结构或离子取代的 HA 涂层。与片状 HA 涂层相比，针状结构涂层致密均匀，并且针状结构涂层提供了更多与周围液体的接触区域，因此更适合磷灰石的沉积。HA 涂层微观结构还可以通过加温烧结改变，Dikici 等发现在高于 1050 °C 时烧结 HA 基涂层会导致 HA 分解为磷酸三钙（TCP），1400 °C 时烧结 HA 完全分解；涂层的孔隙率随着烧结温度的升高而上升。Hulbert 等研究表明，多孔结构要使新的骨组织向内生长并为体液循环提供空间需要具有约 100 μm 的最小互连孔径的氧化物陶瓷，他们发现较小的孔径允许渗透组织的不完全矿化。对于 HA 涂层而言，完全致密的 HA 涂层并不利于细胞增殖分化，其诱导骨形成能力有限，主要用作骨形成支架。与微米尺寸的 HA 相比，纳米尺寸的 HA 具有超细的结构和较高的表面活性。纳米 HA 类似于人类硬组织的骨骼纹理中发现的矿物质，并具有相似的化学和晶体学结构，与微米 HA 相比，纳米 HA 更能改善细胞增殖和分化。
1.2 壳聚糖涂层
除了 HA 一类的生物陶瓷被用作钛合金植入物表面涂层，壳聚糖作为一种天然有机化合物，因具有良好的生物相容性、抗菌性以及对细胞增殖分化的促进作用，也常常被用作钛合金植入物表面改性涂层。壳聚糖还具有较好的吸附能力，可在体内生物降解，无毒害作用，且能够与羟基磷灰石等其他物质复合作为载体。通过控制壳聚糖涂层的厚度可以来调控药物的局部浓度，以便治疗术后感染、炎症而使植入物达到更好的骨整合来快速愈合。壳聚糖能与带负电荷的细菌细胞相互作用，从而达到抗菌作用，减少植入失败风险。虽然相比金属离子抗菌性稍低，但对人体更加安全。
1.3 钛合金表面原位生长 TiO2纳米管阵列涂层
TiO2 纳米管结构可阻止金属离子（如 Al，V 等）的释放，缓解植入反应，其表现出比 TiO2 块体材料更好的耐蚀性能以及生物相容性。因此，在钛合金表面合成 TiO2 纳米管阵列涂层成为改善其医用性能的另一有效措施。
阳极氧化法常被用于在钛基材料表面制备 TiO2 纳米管阵列，从而形成具有近似骨骼多孔结构的 TiO2 氧化层涂层，通过改变阳极氧化电压、时长能够对 TiO2 纳米管阵列的管长及管径进行调控。采用阳极氧化法制备的 TiO2 纳米管阵列为不定型态，经过退火，阵列可由不定型转变为锐钛矿相或金红石相，在300~500 ℃退火后一般呈锐钛矿相，600 ℃退火逐渐转变为金红石相。表面结晶度的增加降低了退火样品的水接触角，这让纳米管阵列表现出高的表面润湿性，使得蛋白质吸附以及细胞粘附更加容易，纳米管和晶 体结构的协同作用加速了羟基磷灰石的沉积。有研究表明锐钛矿相表现出的诱导细胞分化或细胞增殖优于金红石相，锐钛矿相上更容易沉积羟基磷灰石。此外，Yu 等发现直径相对较小的TiO2纳米管更有利于成骨细胞的粘附和增殖；直径相对较大的 TiO2 纳米管表现出更好的成骨分化能力，大纳米管在模拟氧化应激后拥有更出色的成骨潜力。当阳极氧化电压在一定范围 内时，随着电压上升，纳米管长度、管径增加；随着氧化时长增加，试样表面粗糙度上升，接触角也随之变小。
Ti-6Al-4V 合金是应用相对较多的生物医用材料， 其由 α β 相组成，在阳极氧化过程中两相的溶解度不同， 纳 米 管 管 长 在 不 同 相 区 域 存 在 差 异 ， Mansoorianfar 等利用二次阳极氧化于 50~75 V 的电压条件下在 Ti-6Al-4V 合金上成功制备了均匀性良好的TiO2纳米管阵列，其形貌如图 1 所示，纳米管平均管长和管径随电压增大而上升。研究发现在 60V 电压下制备的试样显示出最佳的细胞活性，图 2 为各试样上培养的 MG63 骨髓基质细胞的 MTT 分析。
图 1 不同电压下阳极氧化 Ti-6Al-4V 的表面和横截面形貌：
（a~c）50 V，（d~f）60 V ，（g~i）75 V
图 2 Ti-6Al-4V 在不同电压下阳极氧化试样与未处理试样表面培养 MG63 骨髓基质细胞的 MTT 分析（细胞活力/％）
在低弹性模量的生物钛合金上制备 TiO2 纳米管阵列层，既保证了植入材料的力学性能要求，也提高了生物相容性。Li 等在 Ti-24Nb-4Zr-7.9Sn（Ti2448）钛合金表面制备了 TiO2 纳米管阵列层，纳米管-Ti2448 （NTi2448）对比纯 Ti、纳米管-Ti（NT）和 Ti2448，表现出更高的润湿性、耐腐蚀性、细胞相容性以及骨整合能力。低弹性模量钛合金中由于加入了 Nb、Zr 等元素，阳极氧化后形成的氧化膜提高了其耐腐蚀性能，此外合金元素的加入使得纳米管阵列的有序性降低，管径大小存在差异，也有研究表明有序度低的阵列表现出更好的相容性。
目前，利用阳极氧化法表面改性钛基材料主要集中在纯钛和 Ti-6Al-4V 合金的研究上，研究者们探究了钛基植入物表面制备的TiO2纳米管阵列形貌、成分、晶体结构等与表面粗糙度、润湿性、细胞增殖分化之间的关系。新型医用钛合金的合金元素对阳极氧化法制备纳米管阵列涂层的形貌影响所获关注并不多。
2 结 语
至今，研究者在新型医用钛合金设计和医用钛合金生物相容性提升方面均进行了大量尝试，新开发的医用钛合金弹性模量日益接近人体骨组织的弹性模量值，钛合金表面构建改性涂层使得合金的生物相容性、骨整合能力、抗菌性等也得到了较大提升，但以下几方面研究仍需深入和加强：①目前在钛合金表面制备 TiO2 纳米管阵列大多数仍是基于弹性模量较高的Ti-6Al-4V，对于新型 β 钛合金中合金元素对纳米管形貌和有序度的影响有必要更加深入；②生物相容性涂层与钛合金基体结合力的进一步提升；③在表面改性涂层中，离子掺杂对涂层形貌影响及对细胞分化影响研究。
来源：唐萍，江少群，王刚．骨植入医用钛合金表面改性涂层研究进展．中国材料进展.
【优选病例】3D打印半骨盆假体助力骨盆II III区骨巨细胞瘤切除
研发二部
患者信息
患者张某，男，34岁
主诉：右侧髋部疼痛半年。
现病史：患者半年前无明显原因出现髋部疼痛，活动时疼痛明显，伴右下肢活动受限，期间患者自行理疗，症状无明显缓解，于外院就诊行穿刺活检，提示骨巨细胞瘤。后于我院行髋关节MRI平扫示：右侧髋臼-坐骨区膨胀性骨质破坏，考虑骨巨细胞瘤可能性大。后行三次地舒单抗治疗，疼痛症状有所缓解，现为求进一步治疗来我院住院治疗。
目前诊断：骨盆骨巨细胞瘤
术前讨论：患者为年轻患者，确诊为骨盆骨巨细胞瘤，肿瘤范围较大，皮质膨胀破坏变薄，且累及髋臼，术前应用地舒单抗，疼痛症状缓解明显，复查MRI提示肿瘤周围水肿反应带减小、CT提示病变内部规则高密度影，成骨明显。拟行骨盆II III区肿瘤切除 半骨盆置换术，术前行介入栓塞减少术中出血。
手术方案：考虑患者年轻，生存期长，我们设计了重建耻骨联合的3D打印半骨盆假体，同时截骨面处设计骨小梁结构，利于中长期的骨长入，保证患者骨盆环的完整性和稳定性，期望患者有更好的远期假体功能和使用寿命。
术前应用地舒单抗
MRI：右侧髋臼-坐骨区见膨胀性骨质破坏区，破坏区呈等T1肿块影，不均匀明显强化，内见多发斑片状无强化区，病变边界清，范围约103mm×66mm×131.5mm，周围软组织肿胀较前减轻。
治疗前：
地舒单抗治疗后：
CT：右侧髋臼-坐骨区见膨胀性骨质破坏区，破坏区呈软组织密度，内见斑片状成骨改变，病灶大小约103mm×66mm×131.5mm。
治疗前：
地舒单抗治疗后：
治疗前：
地舒抗体治疗后：
假体设计
安装导板
切除肿瘤
重建假体
骨肿瘤团队
病例总结
地舒单抗通过靶向结合RANKL并抑制其活性，阻止RANKL介导的破骨细胞和破骨细胞样巨细胞的形成和活化，促进新生骨形成，使病灶边界硬化。术前进行地舒单抗新辅助治疗，一方面降低病灶部位血运，降低手术难度，另一方面能够减小肿瘤体积，使肿瘤边界更清晰，实现外科手术降级，减少肿瘤残留，降低复发几率。因此，对于脊柱或骨盆的GCTB，给予地舒单抗新辅助治疗，实现外科手术降期，能够减少或避免手术可能造成的潜在功能障碍或严重并发症。
专家介绍
青大附院骨肿瘤科主任，主任医师、海归医学博士、副教授、硕士研究生导师，专业方向为骨与软组织肿瘤的外科治疗。近年来参编著作3部，第一作者或通讯作者身份发表SCI论文10余篇，国家核心期刊数十篇。第一完成人获批发明专利2项，省市科技进步奖励3项。
中国医师协会骨科医师分会第五届委员会骨肿瘤学组 委员
中国医师协会骨科医师分会青年委员会骨肿瘤学组 委员
中国抗癌协会第一届骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会第一届修复重建学组 委员
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会第一届药物及精准治疗学组 委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会第一届微创学组 委员
The Committee Member of Bone Tumor Society, SICOT China Chapter
青岛市医学会骨科学专科分会 副主任委员、骨肿瘤学组组长、脊柱学组组员
中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨肿瘤专家委员会 委员
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会 委员
山东省抗癌协会骨与软组织肿瘤分会第一届委员会 委员
中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会第二届关节残障康复学组 委员
山东省骨科学分会骨肿瘤学组青委会 副组长
中国生物材料学会骨修复材料与器械分会骨再生技术研究专业委员会 委员
青岛市解剖学会第十二届理事会临床应用解剖学专业委员会 委员
郑炳鑫 医学博士 博士后
主治医师，农工党党员，医学博士，博士后，毕业于北京大学，师从著名骨肿瘤专家北京大学人民医院郭卫教授。先后主持和参与多项国家级及省部级基金项目，发表SCI论文11篇，累计IF大于100，单篇最高IF 17.39（第一作者）。
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会、骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会会员；中国临床肿瘤学会(CSCO)会员；山东省抗癌协会青年理事会会员；山东省疼痛医学会骨外科专业委员会骨肿瘤外科学组委员；
荣获2018年第十六届北京大学医学部“学术之星”；
荣获2019年CSCO优秀青年肿瘤医师风采展示活动“最具潜力青年肿瘤医师”、“最佳人气奖”；
荣获2020年青岛大学附属医院崂山院区“优秀中青年医师”；
荣获2020年青岛大学附属医院“青年技术能手”。
专业擅长：
①四肢恶性及良性骨肿瘤（转移癌，骨巨细胞瘤，骨软骨瘤，骨样骨瘤，骨囊肿，骨纤维结构不良，纤维皮质缺损等）的外科治疗；
②各类骨与软组织肉瘤（骨肉瘤，尤文肉瘤，脂肪肉瘤，平滑肌肉瘤，未分化肉瘤等）的保肢外科治疗和规范新辅助化疗；
③脊柱和骶骨骨盆转移癌（肺癌，乳腺癌，肾癌，前列腺癌，甲状腺癌，肝癌等）的外科综合治疗；
④脊柱原发肿瘤（神经鞘瘤/神经纤维瘤，脊膜瘤，浆细胞骨髓瘤，淋巴瘤，骨巨细胞瘤，脊索瘤，骨母细胞瘤/骨样骨瘤等）的外科治疗；
⑤脊柱常见退行性疾病（椎管狭窄、椎间盘突出、颈椎病）的外科治疗。
任翀旻 医学博士
2016年博士毕业于北京大学，师从我国著名骨肿瘤专家郭卫教授；
主治医师，现就职青岛大学附属医院骨肿瘤科，专业方向为骨与软组织肿瘤的外科及综合治疗。
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会委员；
骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会会员；
中国临床肿瘤学会(CSCO)会员；
山东省骨肿瘤学组青年委员；
山东省抗癌协会青年理事会会员；
山东省疼痛医学会骨外科专业委员会骨肿瘤外科学组委员；
青岛市医学会骨科分会骨肿瘤学组秘书；
肢体原发良恶性骨肿瘤诊断与手术治疗（骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨纤维异常增殖等）；
肢体原发良恶性软组织肿瘤手术治疗（脂肪瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、UPS、ASPS、恶性纤维瘤、黑色素瘤等）；
四肢、脊柱及骨盆转移癌的诊断与治疗（乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌骨转移等）；
恶性骨与软组织肿瘤术前术后辅助综合治疗；
常见脊柱及四肢各类退行性病变的诊断与治疗。
闫鹏 医学博士 博士后
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春立医疗
青岛大学附属医院骨肿瘤科
【优选病例】强直性膝关节病例分享
春立医疗天虎战区
病例介绍
1、患者2年前因车祸外伤致左侧股骨远端骨折，行“左侧股骨骨骨折切开复位内固定术”，术后骨折恢复欠佳，近期于外院行辅助检查提示:左侧股骨陈旧性骨折，左侧股骨骨不连。为进一步就诊入院治疗，门诊以左侧股骨骨不连收入院'。
2、平素身体状况良好，否认高血压病史，否认糖尿病病史，有手术史，有外伤史，否认食物过敏史，否认药物过敏史，有输血史，否认乙肝结核等传染病史，患者及陪护否认新冠肺炎流行地区旅居史，否认近期国内外旅居史，否认与有发热、咳嗽等症状病人接触史。
3、专科查体:患者轮椅推入诊室，左膝关节外翻畸形，左侧大腿中段外侧可见2cm术后切口，已经愈合，膝关节内侧可见5cm术后切口， 已经愈合，膝关节外侧可见5cm横行切口与6cm纵行切口，已经愈合，左膝关节内外侧压痛( )，右膝关节正常，左膝关节活动度0度，右膝关节活动度正常，其余检查因患者疼痛未能进行。
4、辅助检查:左膝关节远端骨折术后，左膝关节骨折骨不连续，左膝关节内固定物断裂。
初步诊断:1、左侧股骨骨折术后骨不连2、强直性膝关节
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哈尔滨医科大学附属第一医院关节与运动医学病区副主任医师,副教授,医学博士,生物学博士后,硕士研究生导师;