从肠道微生物群到宿主的食欲：肠道微生物群衍生代谢物作为关键调节剂
摘要：饥饿和饱腹感是维持人类和动物生命的关键因素。食欲控制如果紊乱可能会破坏宿主的代谢健康并导致各种代谢紊乱。食欲控制与多种因素有关，包括肠道微生物群，它们复杂的相互作用操纵着代谢需求和快感。肠道微生物的代谢物和组成作为食欲相关的信号分子调节食欲相关的激素分泌和免疫系统，或直接作用于下丘脑神经元。这里我们总结了肠道微生物群对宿主食欲的影响和潜在的分子机制。此外，我们将操纵肠道微生物群来减轻食欲相关疾病发展和结果的方式提出作为有潜力的临床治疗的建议。
饥饿感和饱腹感是人类和动物进食行为的主要非自愿动机。食欲由中枢神经系统 (CNS) 控制，对应来自控制食物摄入量的胃肠激素的短期信号，和来自与能量储存和环境线索相关的脂肪组织的长期信号。中枢神经系统、激素和迷走神经传入神经会形成复杂的食欲系统以启动或抑制食物摄入，而缺乏对食欲的生理控制通常会导致进食障碍，例如神经性厌食症 (AN) 和神经性贪食症 (BN)、以及代谢性疾病如肥胖，对人类宿主健康构成潜在威胁。
胃肠道是微生物群的家园，微生物群与宿主相互作用以调节肠道生理和肠外功能。能量代谢是微生物群与宿主相互作用的关键点，因为肠道微生物群不仅从宿主那里获得能量以维持正常生长，而且还通过释放酶和代谢物为宿主提供能量，如短链脂肪酸（SCFA）、氨基酸、胆汁酸 (BA)、酪蛋白水解蛋白酶 B (ClpB) 和脂多糖 (LPS) 。
迄今为止，许多研究都支持肠道微生物组对人类和动物的饮食行为产生深远的影响。首先，饮食失调伴随着肠道微生物群的改变。例如，AN患者的粪便微生物具有较低 α-多样性和不同的细菌组成。而BN患者的特征是细菌 ClpB 蛋白丰度更高。其次，肠道微生物的改变进一步影响食欲和喂养行为可用仔猪模型证明，赖氨酸限制型微生物群落与循环饱腹感激素的减少以及采食量的增加有关。
总之，肠道微生物群和食欲系统高度相关，能量代谢和微生物代谢物可能是潜在的机制。
事实上，2017年的一篇综述专业地总结了与细菌生长周期介导的肠道微生物代谢物相关的食欲控制的综合稳态模型。饮食干预可能支配宿主遗传学，影响代谢疾病的发生和发展，至少部分是由于肠道微生物群落及其代谢的调节。因此，了解营养改变微生物的代谢物对宿主代谢影响和潜在分子机制有助于为饮食干预在代谢疾病中的应用提供机会。
图1 肠道微生物群参与宿主食欲控制的相关机制。首先，肠道微生物代谢产物可刺激肠内分泌细胞释放厌食激素（PYY、GLP-1和CCK）和神经递质（5-HT），促进外周激素（瘦素、生长素释放肽和胰岛素）的分泌。其次，Igs 参与调节食欲通过调节激素的生物活性，如瘦素和生长素释放肽。此外，肠道微生物群可以产生与食欲调节肽（如 ClpB）相同的蛋白质序列，它们可能直接作用于厌食神经元或与 Igs 结合以刺激肠内分泌细胞 L 细胞分泌厌食激素。
在这篇综述中，我们进一步讨论了最新见解中关于肠道微生物群及其代谢物如何与食物消耗产生关联，可能是和食欲相关的激素和神经信号有关。微生物群的衍生代谢物和构成通过调节激素分泌和免疫系统功能调节食欲（图 1 和 2）。
范德沃等人回顾了肠道微生物代谢物（包括 GABA、BA和SCFA）如何促进宿主代谢和食欲途径的机制方面的见解。值得注意的是，与食欲控制相关的微生物代谢物不止这些。我们在此评估了最近发现的一系列肠道微生物代谢物，如琥珀酸、支链氨基酸 (BCAAs) 和细菌蛋白质，以及它们作为肠道微生物群和宿主能量稳态之间在食欲控制中的信使的潜在作用。基于与肠道微生物群代谢相关的有机酸、氨基酸和脂肪酸的重要性，我们还为微生物组靶向疗法在治疗或预防食欲相关疾病方面的见解（图3）。
食欲的生理控制是由外周器官（包括肠道、脂肪组织和胰腺）产生的循环促食欲和促食欲激素（例如瘦素、胰岛素和生长素释放肽）介导的。在这里，我们总结了微生物组成的特定变化对食欲相关激素的影响，这些激素在通过体液或神经通路调节大脑行为和功能方面起着关键作用。
1、瘦蛋白
瘦素主要由白色脂肪组织分泌，反映体内的能量储存。胃肠也是瘦素的来源并含有瘦素受体。瘦素可以穿过血脑屏障 (BBB)，然后激活下丘脑弓状核 (ARC) 中两个神经元亚群上的瘦素受体。具体而言，瘦素可以激活厌食神经元表达阿片黑素皮质素原 (POMC) ，并抑制食欲神经元表达神经肽酪氨酸 (NPY) 和刺鼠相关蛋白 (AgRP) ，共同抑制宿主食欲。
啮齿动物实验表明，肠道微生物的丰度和丰富度与瘦素信号传导有关。
例如，无论人肥胖与否，较低的细菌丰富度与较高的循环瘦素浓度有关。此外，体内和体外研究表明，通过抑制肥胖人类和小鼠的瘦素信号传导会增加肠道的通透性，影响能量代谢，引起活的肠道微生物群向脂肪组织的易位。瘦素治疗降低了无菌(GF)小鼠下丘脑NPY和AgRP的表达，而对WT小鼠没有影响，表明肠道微生物群在瘦素信号传导中起重要作用。
此外，肠道微生物群的损耗会抑制正常饮食喂养小鼠的瘦素信号传导和食物摄入，而在高脂饮食喂养的小鼠中，抑制食物摄入但不影响的瘦素信号传导，表明肠道微生物群瘦素信号的影响对取决于饮食。有趣的是，益生菌或益生元补充剂对遗传和饮食诱导的肥胖小鼠的瘦素信号传导和食物摄入具有不同甚至相反的影响。
这些相互矛盾的结果可能是因为微生物分类群转变的功能与瘦素信号传导的结果不一致，特定微生物群的精确结果需要进一步研究。此外，仍不清楚益生元和益生菌对患有进食障碍的动物和人类是否具有相同的影响。
图2 来自肠道微生物代谢物的氨基酸影响宿主食欲控制。微生物群衍生的氨基酸介导了多种对食欲控制的影响。(1) Trp可被共生菌代谢产生色胺，影响5-HT的产生和分泌，以及与维持肠道通透性相关的一些吲哚衍生物。5-HT可以作为神经递质，将信号从肠道传递到大脑并调节食欲控制。(2) Glu可被肠道微生物群代谢产生 GABA，GABA被认为是调节食欲相关激素分泌和肠道运动的神经递质。(3)肠道菌群参与支链氨基酸的生物合成和转运。支链氨基酸与非支链氨基酸的比例失衡会影响下丘脑5-HT的产生。此外，BCAAs可以通过介导肠道氨基酸受体和下丘脑 NCG2/eIF2α信号来控制食欲。感管、荷尔蒙和神经信号通过迷走神经传入或血液传递到大脑以调节食欲。
2、胃饥饿素
与瘦素相反，生长素释放肽主要是一种胃来源的饥饿激素，作为生长激素促分泌素受体 (GSHR) 的配体。除胃外，胎儿胰岛和成人十二指肠也合成和分泌胃饥饿素，但数量似乎很少。胃饥饿素可以通过与迷走神经传入神经元上的受体结合，将饥饿信号传递到大脑。
胃饥饿素还能够穿过BBB，通过与大脑中的GSHR结合，直接激活AgRP/NPY并抑制POMC神经元，导致食物摄入增加和能量消耗减少。此外，最近的研究表明，肠道微生物群通过调节生长素释放肽相关的信号通路参与调节食欲。
例如，服用益生元，如菊粉和低聚果糖，可通过增强胰高血糖素样肽 (GLP-1) 和肽 YY (PYY) 的合成来抑制采食量，并抑制肥胖和健康成年人生长素释放肽的生成。然而，另一项在肥胖儿童进行16周的干预研究中，使用富含低聚果糖的菊粉减少了食物摄入量并增加了空腹胃饥饿素浓度，而对GLP-1和PYY以及胰岛素浓度没有显著影响。
研究人员怀疑，增加的胃饥饿素可能是对饮食抑制热量摄入的一种防御。这些相互矛盾的实验结果需要在益生元或益生菌干预后测试胃饥饿素信号和食欲，以探索潜在的饮食策略来治疗异常饮食行为。除了代谢需要外，食物的享乐效应还可以诱导个体的食物摄入，这可能是因为吃食物可以让他们感觉更好，缓解压力。
研究表明，瘦素和胃饥饿素通过调节多巴胺信号，负责进食的稳态和享乐方面。总的来说，这些结果表明肠道微生物群可能通过调节瘦素相关的信号通路来调节进食量。
图3 肠道微生物群与食欲相关疾病的潜在临床应用。肠道微生物的组成和代谢物通过改变食欲相关激素的产生和分泌影响免疫系统从而控制食欲。通过各种方法可调节肠道微生物的构成，包括饮食干预、益生菌、益生元、下一代益生菌、FMT 和 FVT。此外，后生元可以特异性、精确地改变微生物代谢产物。
3、胰岛素
除了控制葡萄糖和能量稳态外，胰岛素还可以作为饱腹感信号。各种研究表明，胰岛素相关信号通路与昆虫、小鼠和人类的食物摄入量减少有关。与瘦素和胃饥饿素类似，胰岛素也可以通过与受体结合作用于 POMC/CART 和 NPY/AgRP 神经元，穿过BBB并控制食欲。
此外，胰岛素和瘦素治疗通过增加血管生成素样蛋白 14 (Angpt14) 的表达和抑制小鼠下丘脑 AMPK 信号来减少食物摄入量。正如在人体和小鼠中所证明的那样，胰岛素信号受肠道微生物群落的影响。例如，肠道菌群丰度低的人类具有更高的胰岛素抵抗，而肠道微生物群缺陷和缺失的小鼠具有更高的胰岛素敏感性。
此外，通过减轻胰岛素抵抗和抑制饮食诱导的肥胖小鼠的 NPY 表达，益生菌诱导肠道微生物群的改变来抑制食物摄入。这些表明，肠道微生物群可以通过影响中枢胰岛素信号参与调节食欲。
总之，来自外周器官的激素参与与食欲有关的各种代谢过程，例如能量稳态和快乐进食。改变的肠道微生物群仍然有可能通过调节食欲相关激素的分泌来影响宿主的食欲，这有待临床试验中更严格的测试证实。
长期以来，人们一直认为肠道微生物代谢物在产生能量和介导微生物群-肠-脑交流方面起着关键作用，可能会影响哺乳动物的生理和心理功能。更好地了解肠道微生物代谢物与食欲之间的相互作用将有助于设计个性化的营养策略来治疗饮食失调。我们将在后面更新分子机制，还回顾了一些其他与食欲控制相关的微生物代谢物。
1、短链脂肪酸（SCFAs）
SCFA（即醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是由低消化性多糖（如膳食纤维）的肠道细菌发酵产生的。除提供能量外，SCFAs还广泛充当信号分子，并在食欲控制中发挥关键作用。一项仔猪研究观察到SCFA与产生乳酸的肠道微生物群和采食量之间存在负（瘤胃球菌科和乳杆菌）和正（普氏菌）相关。SCFA通过与各种组织和器官中的G蛋白偶联受体结合，包括游离脂肪酸受体3（FFAR3、GRP41）和游离脂肪酸受体2（FFAR2、GRP43），从而表现出与代谢和食欲相关的功能。通过这些受体的信号传递具有相反的效果。
一方面，SCFAs可以通过激活胰岛中的游离脂肪酸受体3（FFAR3，GRP41）来激活胃饥饿素相关信号并抑制胰岛素分泌，但SCFAs通过激活GRP41对食欲的影响尚不清楚。另一方面，SCFAs可以通过与游离脂肪酸受体2（FFAR2、GRP43）结合来抑制食欲，进一步激活GLP-1、PYY、胰岛素和瘦素的释放，向食欲系统发出信号（图1）。GLP-1 和PYY是两种厌食激素，可以穿过BBB并作为直接的脑神经肽激活POMC。
此外，GLP-1和PYY有助于增加胰岛素敏感性，减缓胃排空和肠道蠕动，从而影响食欲。有趣的是，急性结肠丙酸盐递送会减少食物摄入并刺激PYY和GLP-1的分泌，而长期结肠丙酸盐递送对人体中PYY和GLP-1的释放几乎没有影响，这可能与丙酸盐抵抗有关。
此外，一项临床研究表明，有助于菊粉丙酸盐引起的能量摄入减少的是奖励处理和快感反应，而不是PYY和GLP-1的分泌。此外，肠道来源的SCFA进入血液后也可以穿过BBB，并直接影响大脑中与食欲相关的神经元。
例如，腹腔注射醋酸通过增加POMC的表达和抑制下丘脑刺鼠相关肽（AgRP）的表达显著减少食物摄入，但不影响循环PYY和GLP-1浓度，表明醋酸可能通过在下丘脑ARC中产生厌食信号直接调节食欲。
此外，人类和动物研究的结果表明，部分由微生物改变引起的肠道通透性增加与饮食失调有关，这可能是由于循环中ClpB和LPS水平升高。最近的一项研究表明，FMT 增强SCFA水平有助于神经功能障碍小鼠肠道通透性降低和食物摄入增加。
总之，这些结果表明肠道来源的SCFA通过激素和中枢效应参与食欲控制。然而不同的膳食纤维补充剂对宿主食欲和能量摄入的影响不同，这是由于不同SCFA对能量代谢的复杂影响。这些相互矛盾的结果表明需要进一步的研究机制来研究每种SCFA或组合对食欲控制的影响，以便准确、系统地探索SCFA与食欲控制之间的关系。
2、琥珀酸盐
琥珀酸盐是肠道微生物发酵碳水化合物产生的常见产物，van de Wouw及其同事的综述中并未注意到这一点。来自人类研究的证据表明，微生物来源的琥珀酸盐有助于宿主的能量稳态。
肥胖个体的循环琥珀酸浓度增加，可能是由于与健康个体相比，肥胖者的肠道微生物群衍生更多的琥珀酸。同时，在肥胖患者中，饮食减肥干预会改变肠道微生物群并降低循环琥珀酸浓度。然而，琥珀酸对食欲相关信号的影响的研究结果并不一致。
一系列研究表明，琥珀酸盐治疗可改善葡萄糖和胰岛素耐受性并提高能量消耗，但不会影响喂食高脂肪/高蔗糖和高脂肪饮食的小鼠的食物摄入量。有趣的是，另一项研究表明，补充琥珀酸会降低遗传性肥胖 (ob/ob) 小鼠的食物摄入量和血浆胰岛素浓度这可能是由于琥珀酸促进了肠道糖异生，被肝门葡萄糖传感器检测到，然后向大脑发出厌食信号。
总体而言，这些来自小鼠模型的结果表明琥珀酸可能参与食欲控制。然而，目前缺乏琥珀酸对人体食欲调节影响的研究。
3、色氨酸（Trp）
肠道菌群在控制Trp的有效性和代谢方面起着重要作用，Trp直接或间接调节代谢平衡甚至食欲。Trp既可以影响肠道激素分泌，又可以穿过BBB直接激活大脑中的饱腹感回路。大量研究探索了膳食补充剂和减少色氨酸对食欲控制的影响，但结果不一致甚至矛盾。例如，动物研究表明，Trp给药可以通过增强胃饥饿素、5-HT、神经肽Y (NPY)和垂体生长激素-胰岛素样生长因子(GH-IGF)信号传导来刺激食物摄入。
然而，胃内或十二指肠内的Trp剂量依赖性地抑制食欲并促进健康男性的CCK、GLP-1和PYY的产生，而对肥胖男性的食欲没有影响。一项动物的研究结果与此一致，补充5%色氨酸可增加健康大鼠的饱腹感并减少其采食量。
此外，严格限制Trp会降低血浆瘦素和胃饥饿素的浓度，并增加血浆GLP-1和PYY的浓度，从而导致采食量和体重下降，而适度限制Trp会增加易肥胖大鼠的能量消耗。这些结果表明色氨酸对食欲的影响是复杂的，取决于膳食色氨酸的剂量和宿主代谢条件。
就肠道微生物群产生的代谢物而言，吲哚可以作为分子信号，通过刺激肠内分泌 L 细胞中 GLP-1 的分泌来调节食物摄入和食欲。最近的一项研究发现，吲哚的衍生物，包括吲哚-3-乙醇 (IEt)、吲哚-3-丙酮酸 (IPyA) 和吲哚-3-醛 (I3A)，也可以通过与它们的受体ary烃受体 (AhR)结合来降低肠道通透性，这些有助于肠循环道屏障功能和食欲控制。
此外，色氨酸是5-HT的前体，控制肠道和中枢5-HT的合成速率。研究将SPF小鼠、健康人的孢子形成的微生物定殖到 GF小鼠、无菌小鼠体内的研究表明，肠道微生物群参与5-HT的生成，并影响5-羟色胺能神经元网络。
从机制上讲，一些研究表明肠道微生物群衍生的SCFAs通过促进ECs中色氨酸羟化酶 (Tph) 1的转录增加5-HT浓度。而据Martin等人报道，醋酸盐或丁酸盐治疗不能影响十二指肠和结肠ECs中的5-HT分泌。此外，最近的一项研究表明，由迟钝爱德华氏菌产生的吲哚及其衍生物吲哚-3-甲醛 (IA1d) 形成的Trp可以与瞬时受体电位锚蛋白 Aa (Trpa1) 结合，从而增强肠内分泌细胞分泌5-HT，进而在人类和小鼠模型中刺激肠道运动并调节的 CNS 功能。
此外，其他微生物代谢物，如脱氧胆酸盐、α-生育酚、对氨基苯甲酸盐和酪胺，也可以刺激内皮细胞和肠神经元的5-HT分泌。大约90%的循环5-HT由宿主肠道中的肠嗜铬细胞 (ECs) 产生，然后储存在循环血小板中，将 5-HT 输送到包括大脑的每个器官和组织。
因此，虽然5-HT不能直接穿过BBB，但血小板衍生的5-HT能够增加CNS 5-HT的水平，这可能将肠道5-HT与脑功能联系起来。各种研究表明，5-HT通过多种机制在调节能量代谢和抑制食欲方面发挥着至关重要的作用，包括提高胰岛素敏感性和介导肠道功能（即运动、分泌、吸收和感觉），通过直接作用于肠神经来系统以及下丘脑AgRP和POMC神经元。因此，显而易见，肠道菌群可以通过调节肠道和中枢5-HT信号参与食欲控制。
综上所述，肠道微生物对Trp代谢的调节涉及控制宿主食欲（图 2），虽然这些影响有些不一致，原因尚不清楚，但可能部分原因是Trp的刺激是否达到了调节食欲和能量摄入所需的阈值。这些发现鼓励未来对色氨酸及其肠道微生物群的代谢物在食欲控制中的具体作用和机制的研究。
4、GABA
GABA是一种来自膳食谷氨酸的微生物代谢物，作为一种神经递质，有助于胃肠道和大脑之间的交流。大多数乳杆菌和双歧杆菌菌株具有Gad基因，可以编码谷氨酸脱羧酶以合成 GABA。肥胖患者谷氨酸发酵的微生物群丰度减少，循环谷氨酸水平增加，表明肠道微生物群通过调节谷氨酸代谢参与宿主能量止血。使用 GF、无菌和人源化小鼠的研究进一步证实了这一假设。
GABA信号通路的中断可以抑制断奶后进食、减弱NPY诱导的食欲过盛和饥饿诱导的食欲。从机制上讲，GABA长期以来一直被认为是参与调节胃肠蠕动和食欲相关激素分泌的分子信号。此外，GABA在 CNS中起抑制性神经递质的作用。GABA至少是部分激活AgRP神经元所必需的。
值得注意的是，由于化学品和化合物的不一样以及给药方法的不同，关于GABA是否可以穿过BBB的数据不一致。此外，大多数研究证明GABA对宿主健康的影响集中在膳食GABA而不是宿主内源性GABA。瘤胃保护的GABA补充剂增加了生长中的羔羊和奶牛的进食量并抑制CCK信号传导，这可能是因为GABA与CCK共同表达并共享相似的信号转导途径。
因此，假设GABA可能通过作用于胃肠道和大脑中的受体参与食欲控制，这反过来又分别影响肠道激素的分泌和激活中枢神经元，这似乎是合理的。然而，肠道微生物来源的GABA与食欲控制之间关系的研究还是很有限；因此，需要进一步研究肠道微生物群产生的GABA对宿主代谢健康的作用，并确定GABA是否可以穿过BBB并作用于中枢神经系统以调节食欲。
5、BCAAs
支链氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，来自饮食，也可以由肠道微生物群从头合成。肠道微生物群展示了与BCAA生物相关富集的基因，合成（Prevotella copri 和Bacteroides vulgatus）、降解（Bacteroides thetaiotaomicron 和 Dorea longicatena）和摄取（Butyrivibrio crossotus 和 Eubacterium siraeum）。
人类和动物研究揭示了肠道微生物群、循环支链氨基酸水平和胰岛素抵抗之间的关系。越来越多的证据还表明，膳食补充剂或减少支链氨基酸会导致宿主食欲的改变，从而产生不一致的结果。例如，长期补充支链氨基酸会降低高脂肪饮食诱导的肥胖大鼠的进食量。含有高比例BCAAs与其他 AAs（非 BCAAs）的饮食会导致小鼠食欲亢进，这可能是因为高BCAAs：非BCAAs摄入会下调中枢 5-HT 的合成。我们最近的研究还发现，在低蛋白饮食中补充支链氨基酸会增加结肠乳酸杆菌的相对丰度，并促进仔猪的食物摄入。
此外，在另一项使用仔猪的研究中，长期饮食中缺乏支链氨基酸会抑制食物摄入，这可能与肠道氨基酸受体、1型味觉受体 1 (T1R1) 和 1型味觉受体T1R3的表达增强有关，即可以激活CCK分泌和增强的下丘脑GCN2-Eif2α信号，该信号参与能量代谢和抑制食欲。
我们推测不一致的结果可能部分是由于研究是否涉及操纵BCAAs和非BCAAs之间的平衡。尽管BCAA参与食欲控制的机制复杂且有争议（图 2），但这些数据表明，针对肠道微生物群以维持氨基酸代谢和体内平衡可能对改善食欲控制至关重要。
6、BAs
BAs在肝脏中合成并被释放到胃肠道，参与肠道对脂质的吸收，以及代谢和炎症信号通路。先前的研究表明，肠道微生物群通过初级BA的解偶联、脱氢和二羟基化在BA代谢中起着至关重要的作用。BA 的合成主要依赖于受肠道微生物群调节的胆固醇 7α-羟化酶(CYP7A1) 和甾醇-27-羟化酶 (CYP27A1)。
此外，据报道BA通过直接与胃肠道中的受体结合来调节与食欲相关激素的分泌，从而调节食欲。例如，改变的BA成分通过激活内皮细胞中的GRP119和Takeda G蛋白偶联胆汁酸受体 (TGR5) 来增强肠内分泌细胞的GLP-1和PYY分泌，从而减缓胃排空并最终减少小鼠的食物摄入。总的来说，BA代谢物受肠道微生物群的影响程度很大，可以通过调节食欲相关激素来调节食欲。
肠道微生物群，包括细菌、真菌、病毒和古细菌，可以产生与食欲调节肽（即瘦素、PYY、ghrelin、α-MSH、NPY、AgRp）相同的蛋白质序列。ClpB是研究最好的细菌蛋白，可以作为 α-黑色素细胞刺激素 (α-MSH) 的模拟物，产生与其类似的厌食效果。
简而言之，源自大肠杆菌（E.coli）的ClpB能够展示与α-MSH类似功能，例如增强PYY和 GLP-1分泌，直接激活厌食神经元，进而诱导饱腹感。一项体外研究表明，蛋白质补充剂会刺激大肠杆菌分泌 ClpB，从而通过增强肠粘膜细胞中PYY的产生来诱导饱腹感信号。
这一观察结果转化为用大肠杆菌产生的蛋白质处理的大鼠，显示出宿主食欲受到抑制、循环 GLP-1和PYY浓度增加以及下丘脑POMC神经元激活，这可能是由于ClpB的厌食功能。此外，最近的一项研究表明，食物限制会增加血浆ClpB水平，这与肠杆菌科细菌的相对丰度和肠道通透性增加有关，进而通过激活小鼠的厌食神经元来增加饱腹感。
总而言之，这些数据支持肠道微生物群来源的ClpB与宿主食欲之间可能存在的机制联系。其他特定的肠道微生物群落是否也能产生ClpB并有助于控制食欲尚不清楚。
肠道微生物群在调节免疫球蛋白 (Ig) 产生方面发挥着关键作用。Igs可以与α-MSH反应，然后激活MC4R参与食欲控制，这可以被ClpB通过中和减少IgG。据报道，IgG通过调节瘦素和胃饥饿素信号通路参与控制食欲。将来自肥胖患者和ob/ob小鼠的胃饥饿素与IgG共同给药会增加小鼠的食物摄入量，这可能是由于胃饥饿素反应性IgG诱导的胃饥饿素降解受到抑制。
另一项研究表明，甲氨蝶呤引起的肠道炎症和厌食症大鼠的血浆IgG和α-MSH水平较低，而补充抗α-MSH IgG会导致饲料摄入量减少。此外，与正常对照相比，AN患者显示出更高水平的α-MSH反应性IgM和α-MSH-IgG复合物，它们可以结合和激活MC4R，其阈值低于单独使用α-MSH的阈值。
此外，最近的一项研究表明，雷帕霉素复合物1 (mTORC1) 信号传导机制靶标的激活可以调节IgA分泌，这有助于降低约氏乳杆菌Q1-7丰度并抑制小鼠的食物摄入。这些数据表明肠道微生物群、自身免疫系统和食欲控制之间存在联系。这些细菌蛋白可以作为饮食失调的生物标志物，但需要进一步确认。
临床相关性
食欲的异常调节会导致饮食失调和肥胖，这是严重且危及生命的精神疾病。在一项针对澳大利亚青少年的研究中，22.2% 的参与者患有饮食失调。AN、BN和暴食症 (BED) 是三种诊断最常见的饮食失调。对AN最常见的解释是害怕变得超重和对身体知觉的认知受到干扰。AN患者体重严重不足，其他精神并发症包括抑郁和焦虑。越来越多的研究表明，与没有饮食失调病史的个体相比，患有BN和暴食症的个体，肥胖和相关代谢疾病（如 2 型糖尿病和心血管疾病）的发病率更高。
近年来，人们对探索肠道-微生物群-脑轴产生了浓厚的兴趣。越来越多的证据表明，肠道微生物群可以作为宿主体重和精神疾病的有效调节剂。通过从健康个体的粪便微生物群移植 (FMT) 到AN患者，SCFA的产生变多和有益微生物群的组成导致体重增加。
此外，肠道病毒群落主要包含噬菌体，可感染细菌并导致细胞裂解。与FMT类似，最近的一项研究表明，粪便病毒组移植(FVT)也具有治疗代谢疾病的潜力，包括肥胖和T2D。
另一系列研究表明，服用益生元和益生菌能够调节食物摄入量并改善人类和实验动物的肥胖症和相关疾病。然而，益生菌对肥胖和超重受试者食欲相关激素和食欲的影响是不一致的，这方面最近有其它综述。因此，未来需要具有高方法学质量和低偏倚风险的研究来精确确定益生菌对食欲调节的影响。
除了常见的益生菌（主要包括乳杆菌属和双歧杆菌属）外，由于培养方法、基因组和宏基因组测序技术的发展，下一代益生菌（即阿克曼氏菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、普拉梭菌、布氏瘤胃球菌和罗斯布里亚）已被逐步鉴定和考虑具有治疗代谢疾病的潜力。尽管这些技术限制新发现的益生菌的使用，但它可能为使用膳食干预（例如益生元）通过调节特定肠道微生物群来治疗与食欲相关的疾病提供机会。
在最近的一项研究中，Ortega-Vega等人发现肠道微生物多样性和一些具有遗传性的特定肠道微生物群，与这些胃饥饿素、MC4R、GLP-1、NPY和PYY的编码基因变异以及代谢疾病有关，这在一定程度上揭示了宿主间的错综复杂的联系。遗传学和肠道微生物群与食欲调节有关，这扩大了我们对肠道微生物群在代谢和饮食失调中的功能属性的理解，并开辟了对特定微生物群的新治疗操作。
尽管尚无证据表明此类治疗对喂养相关疾病是安全有效的，但这些研究为微生物干预直接或间接对抗饮食失调提供了概念证明（图 3）。
虽然肠道微生物群如何调节饮食行为的机制仍然难以捉摸，但通过施用益生菌、益生元、噬菌体甚至FMT来改变共生微生物群突出了微生物群干预调节宿主食欲和治疗饮食失调的潜力。减少与食物和身体相关的恐惧；由异常食欲控制引起的代谢紊乱，微生物群作为调节剂的潜力；以及微生物改善精神疾病的潜力，例如饮食失调引起的抑郁和焦虑。
在这篇综述中，总结了肠道微生物群如何直接和间接调节宿主食欲的分子机制。尽管大量研究已经将肠道微生物群与饮食行为联系起来，但肠道微生物群影响特定饮食失调（如神经性厌食症和食物成瘾）的确切机制尚未完全破译。
了解肠道微生物群的某些特定成员如何参与食欲控制，对开发新的预防和治疗干预措施甚至预测饮食失调可能很重要。需要指出的是，由于个体具有不同的肠道菌群组成，因此很难确定最佳肠道菌群，即使在同一宿主中，由于不同的饮食、环境、基因表达等，肠道菌群在整个生命周期中也会发生复杂的变化和进化。肠道微生物群可以是所谓的健康微生物群，只要它有益于拥有它的个体。
因此，应进一步努力探索肠道微生物群变化和差异的动态和影响，以便为不同生命阶段的不同个体设计基于微生物群的治疗策略。迄今为止，我们对肠道微生物群在调节食欲中的作用的理解主要基于体外研究和啮齿动物模型。
对此，必须进行精心设计的临床试验或收集临床数据，以填补临床和实验知识之间的巨大空白，并将从动物模型中获得的概念证明转化为临床环境。因此，这些研究可能会应用于益生菌、益生元和FMT，作为未来饮食相关疾病的有效治疗方法。