综述：创伤性脑损伤后的垂体后叶功能障碍
王新润 黄立 翻译 刘志勇 校对
摘要
神经垂体功能障碍在创伤性脑损伤（TBI）后的最初几天内很常见，约有1/4的患者表现为血钠失衡。但是低钠血症和高钠血症都会阻碍TBI的恢复，其中高钠血症与高死亡率有显著关联。继发于抗利尿激素分泌失调综合征（SIAD）的低钠血症是TBI后最常见的电解质紊乱。10-15%的TBI患者会发生急性促肾上腺皮质激素（ACTH）/皮质醇激素缺乏，可出现与SIAD相同的生化指标改变。因此，排除皮质激素缺乏对诊断TBI后SIAD尤为重要。低钠血症易导致癫痫发作、意识减退和住院时间延长。TBI后约20%的病例发生尿崩症（DI），在意识减退的情况下，由于肾脏失水和补液不足易导致高钠血症。高钠血症对TBI后的死亡率有强烈预示作用。大多数DI是暂时的，但一旦出现持续性DI，无论血清钠浓度多高都是预测死亡率的标志。持续性DI可能预示着颅内压进行性升高。TBI后发生真正的尿崩症较为罕见，但是患者容易出现严重的高钠血症性脱水、神经功能缺损恶化以及下丘脑并发症，因此临床医生应该意识到这种可能存在的DI变化。
关键词：
创伤性脑损伤（TBI）、垂体后叶功能障碍、低钠血症、抗利尿激素分泌失调综合征（SIAD/SIADH）、尿崩症（DI）、渴感消失性尿崩症。
简介
多年来，创伤性脑损伤（TBI）被认为会导致垂体后叶功能障碍。在许多情况下，脑损伤后会导致尿崩症，其首例报道可以追溯到1957年。在1957年首次描述抗利尿激素分泌失调综合征（SIAD）不久之后，文献中出现了低钠血症作为创伤性脑损伤并发症的报道。对TBI后垂体后叶功能障碍的认识比垂体前叶功能障碍早了几十年，并且对低钠血症和尿崩症的管理是TBI后常规治疗方案中的部分内容。
近年来，高钠血症与TBI预后差和死亡率增加有关。尽管回顾性研究表明全因低钠血症与住院时间延长有关，并且大脑刺激症状与更严重低钠血症有关，但TBI后低钠血症与预后不良关系并不密切。
垂体后叶功能障碍与垂体前叶功能障碍的不同之处在于，血钠失衡最常见于TBI初期，并且几乎在头部损伤幸存者中可完全恢复。低钠血症很少持续存在，而只有6%的TBI长期幸存者可在正规检测中发现尿崩症存在的客观证据，其中大多数只有轻微症状。
因为垂体后叶功能障碍发生在TBI后早期，所以诊断和治疗方法主要集中在入院后或神经外科干预后的住院患者。
在这篇文章中，我们将讨论TBI后低钠血症和尿崩症患者的治疗方法。
TBI后低钠血症
流行病学
低钠血症是继TBI之后出现的最常见的电解质异常，表现为在脑损伤后的一周内，约20%的幸存患者出现血清钠离子浓度下降，低于135mmol/L。本单位回顾性和前瞻性的数据表明：10-15%的TBI患者会发生严重低钠血症（Na<130mmol/L）。
低钠血症的病因
正确识别低钠血症的原因是非常重要，因为对这种情况的处理常常要基于特定的病因学。而TBI低钠血症的诊断存在很大的差异，总结在表1中。
临床上，低钠血症病因诊断的方法通常以评估患者的血容量状态为中心。但这对于正在接受神经外科ITU治疗的患者来说，可能有难度，因为他们可能正在接受静脉输液、升压药和其他药物治疗，如甘露醇或袢利尿剂。然而，液体平衡通常在重症监护时可以得到准确监测，同时中心静脉压（CVP）测量也可用于辅助诊断，因此通常可以计算出对血容量状态的合理估计。
大多数研究一致认为，TBI后低钠血症最常见的原因是SIAD。同时一项大型回顾性研究也表明，SIAD约占TBI后低钠血症患者的60%，而在成人和儿童中的许多前瞻性研究也验证了这一点。大多数SIAD病例是在TBI后的第一个48小时内确诊的，只有少数病例在头部外伤后18天内得到报告。
SIAD的主要诊断标准总结在表2中，其最初由Bartter和Scwartz于1967年确定的。直到今天它们基本保持不变，并依赖于确定真性血容量性低钠血症，浓缩尿，尿钠排泄增加(> 20-30mmol/L)，并且要排除糖皮质激素缺乏和严重甲状腺功能减退。我们将在本文的后面讨论，排除促肾上腺皮质激素/皮质醇缺乏对TBI后低钠血症的诊断是特别重要的。
在TBI患者中，SIAD的主要鉴别诊断是急性糖皮质激素缺乏症。高质量的前瞻性研究表明，约15-20%的TBI患者会出现急性促肾上腺皮质激素缺乏。随之而来的皮质醇缺乏可能会导致严重的低钠血症，其生化指标与SIAD也相似。因此当一个患者出现明显的TBI后SIAD时，排除皮质醇缺乏也很重要。
一项大规模的精心设计的前瞻性研究表明，轻微且暂时的促肾上腺皮质激素/皮质醇缺乏症在头部受伤后的几天内更为常见。在每日09:00 h定点测量血浆皮质醇浓度，Hannon等人证明了80%的TBI患者在受伤一周内血浆皮质醇浓度都更低(< 300 nmmol/l，10.9 mg/ml)，这与接受腹部大手术的对照组患者形成对比。这些变化不能用血浆皮质醇结合球蛋白（CBG）或白蛋白浓度的变化来解释，因为后者保持不变。出现低钠血症（与SIAD相同生化改变）的15%的TBI患者中，80%对静脉输注氢化可的松有反应，可以使血浆钠浓度正常化。
最近，Algiers对TBI幸存者进行的一项大型前瞻性研究显示，09:00时血浆皮质醇的临界值为276 nmol/l时，低皮质醇血症的发生率较低，为21%。但是Algerian的患者在急性损伤后期间仅进行了一次血清皮质醇测定。Hannon等人的数据表明，由于皮质醇缺乏发生的时间不确定，因此需要进行多次测定，从而确定促肾上腺皮质激素/皮质醇缺乏。
由于大多数ACTH缺乏的患者都只是暂时和轻微的，因此可以认为筛查是不合理的。然而，正如两项大型前瞻性研究表明，中度至重度ACTH缺乏可预测死亡率，氢化可的松治疗有可能挽救生命。因此，对 TBI后出现低钠血症的患者筛查皮质醇缺乏似乎是值得的。除低钠血症外，患有低血压或低血糖的患者可能更容易出现ACTH缺乏。
筛查流程富有难度。胰岛素诱导的低血糖是不合理的，因为有癫痫发作的风险，且同步检测会给出错误的可靠数字，因为肾上腺萎缩还来不急发生。Hannon和他的同事根据腹部大手术的常规反应，将09:00 h 血浆皮质醇300 nmol/l （10.9 ng/ml）作为临界值，这似乎是测试的合理基础。
Peters等人于1950年首次描述了脑性耗盐综合征(CSWS)，其典型表现是显著的钠尿和多尿，导致低血容量性低钠血症。CSWS的准确病理生理学尚不明确，但据提示，其循环中利钠肽浓度增加，还有交感神经系统的激活。最近的文献综述确定了47篇关于CSWS的论文，但只有15篇符合入选标准。这15篇论文中有9篇是案例报告。作者注意到用于定义低钠血症和CSWS的诊断标准有很大差异，以及报道的血浆利钠激素浓度的差异也很大。作者的结论是，对CSWS的定义还没有达成共识，因此CSWS对TBI后低钠血症的影响具有不确定性。本单位的回顾性数据表明，神经外科低钠血症患者中有5%可能发生了CSWS，但是对100多名TBI患者的进行仔细的前瞻性监测，并未发现任何CSWS病例。
很明显，CSWS可能被过度诊断，除非谨慎排除一些在神经外科中常见的情况。静脉输液过量可能会扩大血浆容量，并导致代偿性利尿和钠排泄，因此在发生低钠血症之前仔细注意液体平衡至关重要。儿茶酚胺释放或升压药可增加肾脏灌注并引起压力性钠尿症。甘露醇和利尿剂的使用也可能使CSWS的诊断复杂化。在所有这些情况下，获取CVP读数将是准确地诊断CSWS的关键。
伦纳德和他的同事建议，在对CSWS进行诊断之前，应该满足一些标准：
1．大脑出现新的病理征象；
2．新出现的低钠血症，至少同时出现一次的低血清渗透压验证；
3．低血容量：在神经外科ITU的环境中，这可能很难诊断，但CVP和血压读数是必不可少的；
4．肾性盐耗：这必须在一定时间内确认为过量摄入引起的肾丢失。
因此，真正的CSWS是一个罕见的疾病，其存在本身就受到了挑战。最近的一项综述得出结论，大多数创伤后低钠血症是由精氨酸加压素（AVP）而不是利钠类激素介导的。然而，当CSWS确实发生时，其表现可能是过度的、明显的多尿和钠尿，同时伴随着血压和CVP下降。治疗需要大量静脉输注盐水；这种疗法与其他原因所致的低钠血症的治疗非常不同，CSWS的诊断应该非常仔细。
如表3所总结的，在对其进行介绍的经典内容中，CSWS显然是一个不同于SIAD的临床疾病。区分这两者很重要，因为如果开始限制液体，CSWS病患者的病情会恶化。CSWS接受积极的静脉注射生理盐水替代治疗，以恢复循环血量和体内钠含量，通常只持续几天，这种病情通常具有自限性。
在TBI治疗期间，许多治疗干预也可以导致低钠血症。使用利尿剂或液体复苏不充分可能导致低血容量性低钠血症。使用抗癫痫药物卡马西平可能导致SIAD。相反，静脉输注低渗液体和不当使用去氨加压素都可能会导致稀释性低钠血症。数据表明，TBI患者中21%的低钠血症是医源性的。
低钠血症的影响
由于多数TBI后低钠血症都是急性发作的，因为大脑没有时间产生补偿机制，它尤其可能引起神经症状。在脑损伤、缺氧和脑灌注异常等并存疾病可能进一步加重脑刺激的情况下，尤其如此。脑损伤动物模型表明，低钠血症与星形胶质细胞足突肿胀、挫伤体积增加和水通道蛋白-4下调有关，这表明低钠血症可能直接介导与TBI相关的一些继发性损害。
如果低钠血症很严重且未得到纠正，有可能发展为脑水肿、颅内压升高和脑疝。本单位数据表明，大脑刺激症状与更严重的低钠血症有关。
意识减退、癫痫发作以及长期康复不佳是TBI后低钠血症的常见后果。然而，值得强调的是，目前的数据表明神经外科患者的低钠血症与死亡率过高无关。
TBI后低钠血症的处理
关于TBI后低钠血症治疗的证据基础本身很少，因此治疗的适应症和首选治疗模式必须利用良好的临床敏锐度从其他情况中进行推断。急性症状性低钠血症是一种死亡率很高的医疗急症，并且TBI时，颅内压可能因脑部损伤而升高，因此应紧急治疗。为更有效地降低颅内压力，目前的指南提倡使用3%的高渗盐水，而不是传统的连续静脉输注。
如果明确低钠血症的发生时间少于48小时，这在神经创伤中是常见的情况，那么纠正低钠血症时渗透性脱髓鞘的风险很小，并且不需要限制血浆钠的纠正率。当低钠血症的发展超过48小时或未知时，更安全的做法是在最初的6小时内将血浆钠的初始浓度提高4-6毫摩尔/升，在最初的24小时内缓慢提高8-12毫摩尔/升。
如果低钠血症是轻度的，并且与神经症状无关，则不需要干预，因为低钠血症总是在5-10天内恢复正常，即使没有治疗也是如此。
有轻度症状的中度低钠血症最需要仔细的考虑。所有目前的指南都建议将液体限制作为一线治疗，但我们知道在实际的临床实践中，液体限制的反应往往不让人满意，许多神经外科医生不愿意在他们的ITU科进行液体限制治疗。
欧洲指南建议使用尿素疗法，以及包括神经外科疾病患者在内非随机回顾性研究表明这是一种安全有效的疗法。然而，最近的Cochrane分析没有发现其使用的证据基础。显然需要使用这种方式进行前瞻性对照试验。
血管加压素受体拮抗剂---托伐普坦，也没有在TBI后的情况中进行过正式试验。一份单独的病例报告描述了一位对托伐普坦反应非常快速的患者，并且提醒应使用低剂量的药物，以避免过度矫正和降低渗透性脱髓鞘的风险。
在缺乏强有力的证据基础的情况下，良好的临床判断应该决定医生对TBI后低钠血症的治疗选择。
如果SIAD在最初受伤后很少持续，它通常反映了混杂因素，如创伤后脑积水或处方药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或抗癫痫药物。在一项对102名患者的回顾性研究中，只有一名患者在17个月的随访期间出现持续变为慢性期的低钠血症。
尿崩症
流行病学
由于垂体的独特解剖结构及其复杂的血管供应，垂体柄在脑外伤过程中特别容易受到损伤。多年来，尿崩症一直被认为是TBI的早期并发症。
根据选择标准和诊断模式，TBI后报道DI的发生率有所不同，估计范围从3%到50%。根据严格的纳入和诊断标准，大多数进行良好的前瞻性系列研究估计DI的发生率为15–28%。记录DI低发生率的唯一研究仅确定了严重病例与显著高钠血症相关。鉴于他们的数据和文献中的其他数据之间的显著差异，这些研究人员似乎低估了DI的真实发生率。
TBI后DI的诊断
尿崩症的症状通常在TBI后4-7天出现。由于患者可能没有意识，提醒临床医生的主要症状是多尿；因为TBI会引起的认知障碍，即使有意识的病人也不会抱怨口渴。
从TBI恢复的患者显然不是缺水测试的候选人，大多数专家建议应用Seckl和Dunger标准，这些标准最初是为了帮助诊断垂体切除术后DI。
排除高血糖或甘露醇治疗后，这些标准包括:
1.多尿（连续两小时尿量> 2ml/kg/h或> 300ml/h）；
2.低渗尿（尿渗透压< 300 mOsm/kg） ；
3.血浆渗透压增加> 300 mOsm/kg。血浆钠对急性期诊断更可靠；血浆钠浓度> 145mmol/L，伴有多尿，提示有DI。
合并测量血浆AVP或血浆和肽素没有作用。
目前研究已经表明，发展为急性DI的风险与创伤的严重程度（通过格拉斯哥昏迷量表测量）和脑计算机断层扫描上脑水肿的存在密切相关。一般来说，DI发生在创伤更严重的患者身上。
DI的后果
只要多尿一出现，就要马上识别DI，这一点很重要。使用呼吸机的患者和有意识的认知障碍患者不能通过摄入足够的替代液体来应对自由水清除率的增加，因此需要立即使用去氨加压素和静脉输液进行治疗。
DI患者通常有口渴和适当的饮酒行为，但在TBI之后，他们可能会由于未能补充液体低渗尿而出现严重的高钠血症。这是极其严重的，因为高钠血症与TBI后死亡率增加密切相关。从美国全国住院患者样本中收集的数据进行的一项大型回顾性分析发现，在一个由85，000名TBI患者组成的队列中，4542名高钠血症患者的死亡率更高，行气管造口术或放置胃导管的可能性更高。此外，高钠血症与更高的住院费用和更长的住院时间有关。
另一项大型回顾性研究和一项较小的前瞻性研究证实了高钠血症的高死亡率。在Hannon的前瞻性研究中，持续性DI是住院死亡率的强预测因素，因为其通常被视为预示颅内压升高的发病前事件，并发展为疝，甚至死亡。DI是一种普遍的一种致命前事件，以至于80%在呼吸机上脑死亡的TBI患者表现为中枢性DI。
在一些研究中，急性DI的存在预示着垂体前叶激素缺乏的后期进展，但这在其他前瞻性研究中没有发现。然而，这种联系被认为足够强，以至于在已发表的指南中，急性DI的存在被列入正式筛查垂体前叶功能障碍的症象。
TBI后DI的本质
绝大多数TBI后DI患者可在2-5天内完全恢复。从DI恢复后进行的仔细研究表明，7%的患者没有通过缺水测试，尽管只有2%的患者有症状。前瞻性研究表明，恢复发生在TBI事件后的前六个月。因此，DI的治疗重点是在TBI后时期。
值得强调的是DI的一个变异情况。偶尔，患者会在TBI后2-4天出现多尿，但随后会发展为尿浓缩期和低钠血症，最终演变为永久性DI。这种三相反应被认为反映了早期挫伤导致的急性DI，随后从垂体后叶受损大细胞神经元末端的小泡中释放出预先形成的AVP。AVP的非调节释放导致短暂的SIAD，但是当受损的神经元经历胶质增生时，永久性的去极化随之而来。
识别这种变异的关键原因是避免在SIAD期继续进行去氨加压素治疗，这可能会加重低钠血症。
DI的管理
大多数神经外科患者的DI是暂时的，因此目前的做法是给予单次剂量的胃肠外（皮下或肌内）去氨加压素，该剂量在6-12小时内有效。最常用的是在DI恢复之前只需要两到三次剂量。因此，通常的做法是不常规给予去氨加压素，而是在多尿症恢复之前就暂停给药。去氨加压素治疗最常见的副作用是低钠血症。因此开始使用去氨加压素后就应密切监测血浆钠浓度非常重要，尤其是在TBI治疗后。
高钠血症可能需要用静脉葡萄糖或鼻饲水进行特异性逆转。虽然高钠血症逆转和渗透性脱髓鞘形成之间的联系没有被认为与低钠血症具有相同的程度，但已有病例报道，因此为了避免这种灾难性的发展，降低血浆钠浓度不超过0.5 mmol/l/h是有意义的。在图1中详细描述了一种针对DI的诊断算法和治疗方法。
少数患者最终会定期使用去氨加压素。口服去氨加压素的剂量应与血管加压素缺乏的程度成比例，并能有效控制症状：0.2mg的单次夜间剂量通常足以防止部分DI患者的夜尿症，而那些病情更严重的患者可能需要每天两次甚至三次0.2毫克的剂量。建议长期服用去氨加压素的患者每周延迟一次剂量，以允许脱水并防止稀释性低钠血症的发生。
渴感消失性尿崩症
许多患者在TBI后出现认知障碍或意识水平下降，这损害了他们识别脱水和适当摄入液体的能力。他们需要支持性治疗，直到他们正常的渗透压口渴机制恢复。然而，由于渗透受体核所在的下丘脑前部的梗塞，真正的渴感消失性尿崩症很少发生。
该综合征的特征是伴有明显高钠血症的低渗性多尿，但无口渴感。神经垂体渗透刺激期间的正式测试显示，视觉模拟量表干渴评分没有上升，并且对高钠血症的反应是水摄入不足。患者能够在低血压刺激下产生非常高的血浆AVP浓度，这表明是渗透受体损伤，而不是对垂体后叶的损伤。
虽然这是一种罕见的综合征，但值得认识到，因为需要仔细管理去氨加压素和液体摄入，以使血浆钠正常化。此外，渴感消失性DI患者其他下丘脑功能障碍的发生率较高，包括肥胖、睡眠呼吸暂停和温度调节异常，因此建立渴感消失性DI的诊断应提醒临床医生这些可能性的存在。
总结和结论
1、神经垂体功能障碍在TBI后的第一天很常见，大约每4名患者中就有1名受到影响。
2、TBI之后最常见的异常是继发于SIAD的低钠血症（占患者病例的15-20%）。
3、低钠血症与急性并发症的潜在发展有关，如癫痫发作、意识减退、疝、长期长期住院和不良康复结果。
4、SIAD通常在几天内解决。治疗的选择是液体限制。
5、据报道，10%的TBI患者存在促肾上腺皮质激素缺乏症，在诊断SIAD之前，排除促肾上腺皮质激素/皮质醇缺乏症至关重要。
6、15%的患者在TBI后的前48小时内出现DI。发生DI的风险与头部外伤的严重程度密切相关。
7、低渗性多尿的识别和治疗至关重要，因为DI是死亡率和其他垂体功能缺陷的预测因子，高钠血症应积极治疗。
8、渴感消失性是一种罕见的临床疾病。此类患者容易出现严重的高钠血症脱水、神经功能缺损恶化和下丘脑异常。
9、在绝大多数患者中，DI是暂时的。垂体后叶功能在7-10天内恢复正常。
中南大学湘雅
医院重症医学科