西农 上交21.6分突破：妈胖损娃脑，菊粉助弥补(附通讯作者专访) | 热心肠日报
今天日报的头条，我们特别报道西北农林科技大学食品科学与工程学院刘学波、刘志刚和上海交通大学医学院侯敏与研究团队，在国际著名学术期刊Cell Metabolism 上发表的最新研究，揭示了肠道菌群及其代谢物在母体肥胖引起的后代认知和行为缺陷中的作用，表明补充膳食纤维或是改善这种缺陷的潜在干预方法。我们特别附上对该研究共同通讯作者刘学波教授和刘志刚教授的专访，以飨读者。
刘学波+刘志刚+侯敏等：妈妈肥胖损伤孩子脑功能？补充膳食纤维或有益
Cell Metabolism[IF:21.567]
① 纳入778名儿童，发现母亲孕前超重/肥胖与子女较差的认知和社交能力相关；② 小鼠试验中，高脂喂养导致的母体肥胖会引起后代的认知和社交行为缺陷，母体传给后代的肠道菌群在其中起介导作用；③ 给肥胖母鼠或其后代补充膳食纤维（菊粉），可重塑母体传给后代的肠道菌群（如增加特定S24_7菌科OTU），改善后代的认知和行为缺陷以及海马区突触和剪接体的异常；④ 口服补充菌群衍生物乙酸+丙酸，可改善肥胖母鼠后代的认知和社交行为缺陷。
High-fiber diet mitigates maternal obesity-induced cognitive and social dysfunction in the offspring via gut-brain axis
03-01, doi: 10.1016/j.cmet.2021.02.002
【主编评语】生命早期“1000天”的营养健康状态，尤其是母亲的孕前和孕期健康对后代健康可造成深远影响。研究表明，母体肥胖可能增加后代的代谢疾病和认知缺陷的风险，但其生物学机制和干预方法仍待揭示。西北农林科技大学刘学波、刘志刚和上海交通大学侯敏与研究团队，最新在Cell Metabolism发表的一项重要研究表明，母体肥胖可引起后代的认知和社交行为缺陷，这些缺陷是由后代肠道菌群的变化引起的，而给母体或后代补充膳食纤维，可通过调节后代的肠道菌群组成及其代谢物短链脂肪酸来改善这些缺陷。该研究不仅揭示了母体肥胖影响后代神经发育的一种“菌群-代谢物-脑轴”机制，也为改善相关认知/行为缺陷提供了潜在的干预策略。（@mildbreeze）
刘学波：谢谢！很高兴接受“热心肠”的采访。我们团队的名称是西北农林科技大学食品分子营养与健康创新团队，起步于 2008 年 12 月。主要研究方向是特色膳食因子与膳食模式营养干预糖脂代谢及脑认知功能研究及新型健康食品研发。团队成员目前有教授 3 人，副教授 7 人，讲师 1 人，博硕士研究生 60 余人，团队成员获中国国家级人才、国家级青年人才、德国洪堡学者、香江学者等荣誉。
这项工作源于 2015 年左右研究团队与南加州大学 Enrique Cadenas 教授合作时形成的一个关于高热能膳食与生命早期神经发育之间关联的一个设想，我们也一直在关注国际上生命早期 1000 天与神经系统发育相关领域的研究工作，以期寻找出一个进行食物营养干预的突破口。近年来，团队在膳食模式经 “肠-脑”轴机制影响神经系统功能方面实现了一些突破，为这个项目也奠定了一些基础。
这项工作主要由博士生刘小宁、硕士生栗享两位同学负责，他们在这三年多的时间内投入了大量的时间与精力，才保证了项目的顺利实施。非常有幸的是我们也寻找到了国内优秀的人群研究团队——上海交大的侯敏博士，她们所提供的的关键人群数据与我们团队的基础研究内容相佐证，才顺利完成了这个课题。
在此，我们也由衷感谢团队中夏冰、李铃等所有同学的共同努力，也感谢研究期间为课题本身提供了大量宝贵指导和技术支持的美国南加州大学 Cadenas 教授、亚利桑那大学殷飞教授、美国康奈尔大学的刘瑞海教授、以及深圳华大农业研究员金鑫老师等团队成员。
问：请问您们觉得这项研究中最重要/有意思的发现和突破有哪些？对于现实生活和临床实践有哪些重要启示？
刘志刚：生命早期 1000 天的母婴营养不仅是后代胎儿期脑发育的基础，还影响其终生神经心理潜能的发挥。目前，由于现代经济和工业科技的发展，人类的饮食结构正发生巨变，相应的全世界育龄妇女的肥胖人数正在增加。截止到 2016 年，在成年女性中有 40%的人处于超重，15%的人处于肥胖状态（世界卫生组织）。到 2025 年，世界上预计将有超过 21%的女性处于肥胖状态。本研究正是从这一大的背景出发，力图破解母代肥胖与后代脑功能发育的关联性问题，并尝试寻找可能的营养干预方式。
我们研究最有意思的发现是，无论是人群的数据还是动物试验的研究结果都表明，孕前和孕期的肥胖可能与后代的认知功能、社交能力的下降密切相关，而这一代际之间的关联很可能是由于肠道微生物及其代谢产物在其中扮演了重要的角色。
由此，我们设计了利用膳食纤维补充以期改善由于母代肥胖所带来的神经发育问题，有意思的是无论我们在母代中还是在后代中进行高膳食纤维饮食的干预，由于母亲肥胖所带来的认知学习能力和社交行为的下降均得到了明显的改善。
这些结果提示我们，孕期的体重管理和营养均衡对于后代的健康，尤其是神经系统发育的健康关系密切，孕前和孕期体重的监测与控制十分重要。而且我们关于膳食纤维的相关发现也为可能的营养干预这些问题的产生提供了一些新的思路，更为重要的应当是为新型母婴健康食品的研发提供了一些理论依据。
问：这项研究表明，给母体或后代补充膳食纤维，都能调节后代的肠道菌群、增加菌群产生的乙酸和丙酸，从而改善由母体肥胖导致的后代认知和行为障碍。这种靶向菌群的干预方法是否存在“窗口期”？靶向母体和靶向后代这两种干预的效果有差异吗？乙酸和丙酸改善认知和行为缺陷的潜在机制可能是什么？
刘志刚：我们猜测针对肠道菌群的营养干预方法应该是存在“窗口期”的。2016 年，美国团队发表在 Cell 的一项研究表明1，在小鼠成年期（8 周龄）给无菌小鼠（GF 小鼠）移植母代饲喂标准饮食的子代小鼠的粪便并未缓解小鼠成年期的社交缺陷，但是在子代断奶时及时给小鼠菌群移植可以有效改善子代的社交缺陷。我们在动物上的相关研究同样发现在母代孕期、哺乳期，亦或子代断奶后即开始进行菌群移植，可以显著改善子代的认知和社交功能缺陷。而且这些靶向母体和后代的干预并无差异。
综合前人的工作提示我们，在神经发育完成前的关键“窗口期”干预可能会起到很好的效果。然而这个“窗口期”究竟是在何时、不同环节干预在机理上的异同、以及模型动物和人的差异在哪，仍然需要进一步的关注和研究。
我们这项研究中对乙酸和丙酸改善认知和行为缺陷潜在机制的探索，主要是围绕神经小胶质细胞所展开的。
神经小胶质细胞是一种中枢神经系统内的关键免疫细胞，它的成熟、形态与功能对于认知、记忆和行为的发展都具有重要的影响。很多前人的研究表明肠道微生物代谢产物短链脂肪酸 SCFAs，包括乙酸和丙酸，是调节神经小胶质细胞成熟、形态和功能的关键分子，因此它们可能影响中枢神经系统的功能， ASD 患者的神经发育异常伴随着乙酸和丙酸代谢受损。
因此我们做出了大胆假设，是否母代肥胖也会导致神经小胶质细胞的功能异常？我们对调控其成熟和功能的关键基因表达进行了检测，验证了我们的猜想，同时我们利用多种验证性试验包括补充乙酸盐、丙酸盐等也可以有效逆转这些基因表达的变化，而这些干预方式也显著减轻了母体肥胖引起的后代认知和社会损伤。
然而，SCFAs 改善社会和认知行为的确切机制仍有待进一步确定，如其在神经发育过程中神经小胶质细胞、星形胶质细胞等与神经元的交流，神经元的供能状态和新生作用、神经突触可塑性的变化等过程中的作用及机制都需要进一步的探索。
问：关于这项研究，您们还有哪些后续研究计划？
刘志刚：目前的工作还有很多需要后续研究的空间。
首先，研究工作的主要机制探索部分的内容是利用动物模型开展的，模型动物和人体之间差异巨大，而且人的顺产和刨宫产对于后代菌群稳态的构建影响也非常巨大。未来如有可能，应当在人群研究中继续寻找相关的证据。
其次，就是刚才提到的微生物代谢物影响神经发育的机制问题，尤其是在孕期母亲的肠道菌群构成及代谢产物的变化如何直接影响到胎儿神经发育，这其中的问题还非常复杂，尤其是不同脑区、不同细胞类型的相应及互作，都是阐明机制的关键。近期我们还在围绕其他微生物代谢物如次级胆汁酸、色氨酸代谢物的潜在影响机制开展一些工作，希望能更加全面的揭示“肠-脑”之间的关联。
另外一方面，我们还将积极寻求合作，以期开展更为广泛的人群研究，并寻求将这些重要发现以健康食品的形式实现应用。
问：膳食纤维等功能食品是非常热门的研究领域，在转化应用方面很有前景。您们对这一领域的发展有哪些看法？
刘学波：的确，膳食纤维、功能性多糖的食品营养研究是一个热门研究领域。目前我国居民饮食精细化程度加深、高盐高脂高糖的西方化现象比较严重，这就导致了日常摄入膳食纤维不能满足我们机体的需求。成人一日的膳食纤维推荐摄入量在 25~30g 左右，以美国为例，经调查人群膳食纤维摄入量不足 15 g。如何有效的在我们的膳食结构中补充膳食纤维是一个非常重要的公共营养问题。
这除了依靠国家、政府及相关知识团体的宣传和引导，也更要依靠现代食品产业的不断努力，实现新的益生元、合生元和后生元功能性食品类型的突破。但是随着微生物组靶向干预的相关领域的扩展，以及在监管、政策和消费者领域不断变化的实施环境，预示着食品营养与人类健康领域正处在一个重大变革的新时代。
参考文献：1.S. A. Buffington et al., Cell 165(7), 1762-1775 (2016).
（采访完，请阅读本期日报的其他内容）
聂少平等：一文读懂食用胶、肠道菌群与宿主健康（综述）
FEMS Microbiology Reviews[IF:13.92]
① 功能性食用胶是一类重要的食品添加剂，主要来自植物（果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶）、海洋（卡拉胶）、微生物（黄原胶）和人工合成（羧甲基纤维素、变性淀粉）；② 食用胶可通过肠道菌群（如调节真杆菌、粪杆菌、乳杆菌、拟杆菌和双歧杆菌等的丰度）及菌群代谢产物（如短链脂肪酸和次级胆汁酸）对宿主发挥不同的调节作用，或能影响肠道、免疫、代谢和远端器官（心、骨、肝、脑）的健康；③ 未来应研究以肠道菌群为导向的食用胶个性化营养。
Functional hydrocolloids, gut microbiota and health: picking food additives for personalized nutrition
01-29, doi: 10.1093/femsre/fuaa065
【主编评语】南昌大学聂少平团队近期在FEMS Microbiology Reviews发表了关于功能性水溶胶（食用胶）的综述文章，总结了食用胶、肠道菌群和宿主健康三者的互作关系的最新研究进展，对于这类食品添加剂的营养评估和研究个性化饮食有重要参考价值。（@mildbreeze）
Nature子刊：细菌疗法有望治疗特应性皮炎
Nature Medicine[IF:36.13]
① 入组54名金黄色葡萄球菌阳性的AD患者，在患者前臂皮肤表面局部应用ShA9（n=36）或对照剂（n=18），干预持续1周；② ShA9组的不良事件发生率低于对照组，且无严重不良事件发生；③ 与对照组相比，ShA9组患者的湿疹严重程度无显著差异，金黄色葡萄球菌显著减少，ShA9 DNA增加；④ ShA9可抑制所有金黄色葡萄球菌菌株的psmα mRNA表达；⑤ 在其皮肤定殖的金黄色葡萄球菌可被ShA9直接杀死的患者中，ShA9可显著改善局部的湿疹严重程度。
Development of a human skin commensal microbe for bacteriotherapy of atopic dermatitis and use in a phase 1 randomized clinical trial
02-22, doi: 10.1038/s41591-021-01256-2
【主编评语】金黄色葡萄球菌定殖于特应性皮炎（AD）患者的皮肤上，通过促进炎症以恶化疾病。来自Nature Medicine上发表的一项1期临床试验结果，报道了一种分离自健康人皮肤中的细菌——人葡萄球菌A9（ShA9）用于治疗AD的安全性及有效性。在临床前研究中，ShA9可杀死小鼠皮肤表面的金黄色葡萄球菌，并降低后者的psmα毒素表达，从而改善疾病评分。在54名金黄色葡萄球菌阳性的AD患者中，使用ShA9治疗并未导致严重不良事件的发生，并可显著抑制金黄色葡萄球菌的定殖及psmα毒素的表达。同时，对于部分患者（其皮肤上定殖的金黄色葡萄球菌对ShA9敏感），ShA9可显著改善湿疹。（@szx）
Nature子刊：孕期补充芳香烃受体激动剂或可预防后代的坏死性小肠结肠炎
Nature Communications[IF:12.121]
① 母鼠孕期摄入富含AHR配体——吲哚-3-carbinole（I3C）的饮食，可增加母乳中的I3C水平；② I3C可通过抑制TLR4信号，以激活后代新生小鼠肠道上皮细胞中的AHR，从而预防NEC；③ AHR活化对NEC的保护性作用不依赖于IL-22、肠道紧密连接、肠道通透性及上皮内淋巴细胞；④ 对临床化合物筛选得到AHR配体——A18，母鼠孕期喂食A18可缓解后代新生小鼠的NEC，并在体外降低LPS诱导的婴儿肠道组织的TNF-α及TLR4表达。
Maternal aryl hydrocarbon receptor activation protects newborns against necrotizing enterocolitis
02-15, doi: 10.1038/s41467-021-21356-4
【主编评语】坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种以急性肠坏死为特征的早产儿疾病，NEC的发展与产前母体子宫内的芳香烃受体（AHR）信号通路受损有关。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现母鼠孕期摄入的AHR配体可通过母乳进入后代新生小鼠体内，通过抑制TLR4信号以激活后者肠道上皮细胞的AHR，从而起到预防NEC的作用。（@szx）
丽水二院：中国阿尔茨海默症患者的粪便真菌变化
Frontiers in Cell and Developmental Biology[IF:5.201]
① 收集88名中国AD患者和65名对照的粪便样本，分析粪便真菌及其与宿主免疫应答的关系；② AD患者的粪便真菌多样性无显著变化，真菌分类群组成发生改变；③ AD患者的粪便真菌中，热带假丝酵母和裂褶菌富集，而胶红酵母明显减少；④ 热带假丝酵母和裂褶菌与IP-10和TNF-α水平呈正相关，热带假丝酵母与IL-8和IFN-γ水平呈负相关，胶红酵母与TNF-α水平呈负相关；⑤ AD患者的粪便真菌中，硫辛酸代谢、淀粉和蔗糖代谢显著降低。
Fecal Fungal Dysbiosis in Chinese Patients With Alzheimer’s Disease
01-28, doi: 10.3389/fcell.2020.631460
【主编评语】来自丽水市第二人民医院的吴绍长团队在Frontiers in Cell and Developmental Biology上发表的一项病例-对照研究结果，对比了88名中国阿尔兹海默症（AD）患者及65名认知正常对照的粪便真菌，鉴定出了AD患者的粪便真菌组成及功能的变化，以及发生变化的真菌分类群与宿主免疫应答的关联。（@szx）
丽水二院：中国阿尔兹海默症患者的肠道菌群变化
Frontiers in Cell and Developmental Biology[IF:5.201]
① 纳入100名丽水的AD患者和71名年龄性别匹配的健康对照，对粪便菌群进行对比分析；② AD患者的粪便菌群多样性及丰富度显著降低，分类群组成显著改变；③ AD患者的粪便菌群中，粪杆菌属等产丁酸菌属显著减少，这些细菌与MMSE等量表评分呈正相关，而双歧杆菌等产乳酸菌属显著增加，这些细菌与量表评分呈负相关；④ AD患者粪便菌群中的脂肪酸生物合成及代谢、叶酸生物合成等通路的丰度发生显著改变；⑤ AD患者的粪便菌群失调可能促进宿主免疫紊乱。
Structural and Functional Dysbiosis of Fecal Microbiota in Chinese Patients With Alzheimer's Disease
02-04, doi: 10.3389/fcell.2020.634069
【主编评语】丽水市第二人民医院的吴绍长团队在Frontiers in Cell and Developmental Biology上发表的一项病例-对照研究结果，鉴定了100名阿尔兹海默症（AD）患者及71名健康对照的粪便菌群多样性、组成及功能差异。该研究结果提示，肠道菌群或可作为AD早期诊断的非侵入性生物标志物。（@szx）
生酮饮食或可改善阿尔兹海默症？
Alzheimer's Research and Therapy[IF:6.196]
① 21名AD患者随机分别摄入改良生酮饮食或正常饮食（遵循低脂健康饮食指南），干预期12周，中间间隔10周的清洗期；② 与正常饮食相比，生酮饮食可显著增加AD患者的ADCS-ADL评分及QOL-AD评分，并非显著地增加ACE-III评分，三种量表分别反映AD患者的日常生活能力、生活质量及认知功能；③ 另外，生酮饮食还可导致AD患者的心血管风险因素发生有益变化，且未发生严重不良事件。
Randomized crossover trial of a modified ketogenic diet in Alzheimer’s disease
02-23, doi: 10.1186/s13195-021-00783-x
【主编评语】阿尔兹海默症（AD）患者的大脑能量代谢受损，生酮饮食可能缓解。Alzheimer's Research and Therapy上发表的一项随机交叉试验结果，对21名AD患者进行12周的生酮饮食或正常饮食干预，发现生酮饮食可显著改善AD患者的日常生活能力及生活质量。（@szx）
NEJM：每周皮下注射一次索马鲁肽可有效减肥
New England Journal of Medicine[IF:74.699]
① 纳入1961名肥胖成年人，进行68周的每周一次皮下注射2.4mg索马鲁肽或安慰剂治疗；② 68周后，索马鲁肽组体重平均降低15.3kg（14.9%），安慰剂组降低2.6kg（2.4%）；③ 第68周，索马鲁肽组体重减少5%以上、10%以上及15%以上的比例分别为86.4%、69.1%及50.5%，显著高于对照组的31.5%、12.0%、4.9%；④ 索马鲁肽显著降低腰围、BMI、血脂、血糖和血压等心血管代谢疾病风险因素，并改善生活质量；⑤ 一些参与者出现短暂的轻中度恶心和腹泻等副作用。
Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity
02-10, doi: 10.1056/NEJMoa2032183
【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项随机双盲安慰剂对照临床试验，对近2000名肥胖成年人进行68周的干预，每周皮下注射一次索马鲁肽或安慰剂，结果发现，索马鲁肽可持续安全有效地降低体重，并可改善腰围、血脂、血糖、血压等心血管疾病风险因素，同时可提高生活质量。（@szx）
JAMA：强化行为疗法+索马鲁肽可有效减肥
JAMA[IF:45.54]
① 611名超重/肥胖美国受试者随机分为2组，在接受68周强化行为疗法的同时，407名每周皮下注射一次（2.4mg）索马鲁肽，204名注射安慰剂；② 干预结束后，索马鲁肽组的体重相比于基线降低了16.0%，显著高于安慰剂组的体重降低量（5.7%）；③ 相比于基线时，索马鲁肽组中分别有86.6%、75.3%、55.8%的受试者降低了至少5%、10%及15%的体重，均显著高于安慰剂组的47.6%、27.0%及13.2%；④ 索马鲁肽组的胃肠道不良事件发生率较高（82.8% vs. 63.2%）。
Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity The STEP 3 Randomized Clinical Trial
02-24, doi: 10.1001/jama.2021.1831
【主编评语】JAMA上发表的一项随机双盲对照临床3a期试验结果，611名超重/肥胖受试者在接受68周强化行为疗法（前8周结合低卡路里饮食）的同时，每周分别皮下注射一次索马鲁肽或安慰剂。干预结束后，相比于安慰剂，索马鲁肽可更有效地降低受试者的体重。（@szx）
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