【人物与科研】上海科技大学杨晓瑜教授课题组ACS Catal. ：不对称远程胺化反应实现α-叔炔丙胺动力学拆分
导语
手性炔丙胺是一类重要的手性合成砌块，被广泛应用于手性药物和具有生理活性的天然产物的合成中。然而，目前对于α-叔炔丙胺（含有一个四取代手性中心的炔丙胺）的不对称合成方法仍然具有很大的挑战性。在已有的报道中，通过对酮亚胺的不对称加成反应是合成α-叔炔丙胺的一类有效的方法，然而该方法局限于活泼的酮亚胺底物（酮亚胺α-位具有吸电子活化基团），而对于非活化酮亚胺的不对称炔丙基化反应则困难的多，之前仅有一例相关报告，但也仅获得了中等的对映选择性。动力学拆分是获得手性胺类化合物的一种有效手段，但已有的研究大多集中于α-仲胺化合物的动力学拆分，而对于氨基α-位连有三个非氢取代基的α-叔胺的动力学拆分则鲜有报道。
在之前研究中，杨晓瑜教授课题组利用手性磷酸催化氢化喹啉和偶氮二甲酸酯的不对称芳香亲电胺化反应实现α,α-二取代氢化喹啉高效动力学拆分（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5268）以及2-取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化（Cell Rep. Phy. Sci. 2021, 2, 100413）。在此研究基础上，该团队近期又利用该策略应用于更具挑战性的非环状α-叔胺，首次成功实现了α-叔炔丙胺的动力学拆分，相关成果发表于《ACS Catalysis》(ACS Catal. 2021, 11, 8443-8448)。
杨晓瑜教授简介
杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师；2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，研究方向是不对称催化方法学以及化学生物学，合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起，杨晓瑜博士加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得海外高层次人才引进计划、上海市浦江人才计划，2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。
前沿科研成果
不对称远程胺化反应实现α-叔炔丙胺动力学拆分
首先，作者以消旋的N-苯基α-叔炔丙胺1a为标准底物，偶氮二甲酸二苄酯2为胺化试剂对反应进行了研究与优化。在手性磷酸TRIP (A1)为催化剂、氯仿为溶剂、20℃条件下，以86:14 er值获得苯胺对位胺化产物3a，以56:44 er值回收原料1a,选择性系数（s）为6.8。然后，作者筛选了一系列联萘酚（BINOL）和氢化联萘酚（H8-BINOL）骨架的磷酸催化剂，发现当使用H8-BINOL型磷酸催化剂A8时,动力学拆分的选择性系数可达到最高的24。接下来，作者对反应溶剂，温度和添加剂进行了优化；最终，以氯仿为溶剂，A8为催化剂，3 Å分子筛为添加剂，在-30 ℃条件下获得了最佳选择性系数66。
图1. 反应条件优化
（来源：ACS Catalysis）
接下来，作者在最优的反应条件下对底物适用性进行了研究。当炔丙胺α位苯基的对位和间位带有不同电性取代基时都能很好适用于该反应；当α位苯基换为双取代苯基、2-萘基和2-噻吩时，同样能与标准条件兼容。然后，作者将α位的甲基替换为不同长链和位阻的烷基时，也都能获得不错的动力学拆分效果。
图2. α-叔炔丙胺α位取代底物适用性
（来源：ACS Catalysis）
作者也对不同取代的炔基底物进行了考察，当炔基一端带有不同的芳基、杂芳基和烷基时都能很好适用于该反应。最后作者对N-芳基取代进行了一系列适用研究，发现N-苯基的3位具有取代基以及3,5位带有双取代基时也能与标准条件兼容。
图3. α-叔炔丙胺不同炔基和N取代芳基的底物适用性
（来源：ACS Catalysis）
在控制实验中，作者尝试将最优的反应条件运用于α-叔烯丙胺4a的动力学拆分中，结果得到的产物以及回收的原料几乎是消旋体。相反，当采用α-氰基取代的α-叔胺6a（Strecker 反应产物)作为底物时，在标准反应条件下以非常优异的动力学拆分效果得到了胺化产物和回收原料，选择性系数高达276。结合这两个底物和之前底物的反应结果，作者提出：α-叔胺底物中α位sp-杂化取代基对于该动力学拆分反应起着至关重要的作用。与此同时，作者对N-甲基-N-苯基取代的α-叔炔丙胺底物8a也进行了动力学拆分研究，结果反应转化率很低、选择性系数较差。这也说明了底物中的N-H与催化剂之间的潜在氢键作用对反应活性和对映选择性也有着重要影响。
图4. 控制实验
（来源：ACS Catalysis）
为证明该动力学拆分反应的实用性，作者进行了克级规模的反应研究，在使用更少当量的催化剂下（5 mol%）同样能获得优异的选择性系数。
接下来，作者对手性胺化产物进行了一系列的衍生化反应。胺化产物3a可在KOH条件下脱除对位的肼基，从而得到与回收原料构型相反的(S)-1a。胺化产物3a在Raney Ni催化氢化条件下可以得到产物10a,产物10a可进一步发生Sandmeyer反应得到N-苯基对位碘代产物11a；并且产物10a在CAN的氧化下，可以脱除N-芳基得到裸露的一级胺产物，在进一步的反应后最终得到了苯甲酰胺产物12a。
同样，作者对动力学拆分中回收的手性胺原料也进行了一系列衍生化反应。炔丙胺(R)-1a在Au(I)催化下可以发生环化反应得到α,α-二取代氢化喹啉产物13a，也可以在CuI催化下与BnN3发生[3+2]环加成反应，得到三氮唑产物14a。此外在LiAlH4条件下可以将(R)-1a还原为α-叔烯丙胺(R)-4a，作者进一步将(R)-4a与溴苯在钯催化条件下反应，结果以非常优异的dr值得到了氮杂环丙烷产物15a。
图5. 克级规模试验和手性产物衍生化
（来源：ACS Catalysis）
总结：
杨晓瑜课题组利用手性磷酸催化的苯胺、偶氮二甲酸二苄酯的不对称远程胺化反应首次实现了α-炔基叔胺的动力学拆分。该反应有着优异的底物适用性和出色的动力学拆分效果，且α-氰基取代α-叔胺（Strecker 反应产物）在此条件下也能获得出色的拆分效果。克级规模实验、对手性产物和原料丰富的衍生化反应也证明了该动力学拆分方法在手性合成α-叔胺类化合物中的实用性。
杨晓瑜课题组硕士研究生潘永凯和博士研究生王东磊为本文共同第一作者。该工作得到海外高层次人才引进计划“青年项目”、国家自然科学基金委、上海科技大学的资助。相关成果发表在于ACS Catalysis (ACS Catal. 2021, 11, 8443-8448)。