2021 ASCO-GI | 12项胃食管和结直肠癌重磅研究
摘要号：6
KEYNOTE-177: Pembrolizumab对比化疗一线治疗MSI-H晚期结直肠癌的III期随机对照研究
第一作者: Kai-Keen Shiu, University College Hospital, NHS
译者：张剑威
背景：KEYNOTE-177（NCT02563002）评估一线Pembrolizumab对比化疗±贝伐单抗或者西妥昔单抗治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效。此次公布最终的PFS和PFS2的分析结果。
方法：由各参与中心检测为MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者，ECOG评分0-1分，按1:1随机分配至一线Pembrolizumab200mg每3周一次，治疗最多2年时间，或者随机至研究者选择的化疗方案mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗（随机前选定）。治疗直至出现疾病进展，或出现不可耐受毒性，或患者/研究者决定退出研究，或者Pembrolizumab组完成35疗程治疗。对照组的患者在确认疾病进展后可交叉至Pembrolizumab组，接受最多35个疗程的免疫治疗。主要研究终点是PFS（RECIST1.1，中心评估）和OS，次要研究终点包括客观有效率ORR（RECIST1.1，中心评估）和安全性。探索性终点包括持续应答时间（DoR），PFS2（从随机至二线治疗进展或任何原因导致死亡的时间），健康相关生活质量（HRQoL）；数据分析截止时间为2020年2月19日。
结果：共纳入307例患者进行随机（153例为Pembrolizumab组，154例为化疗组），中位随访时间为32.4个月（24.0-48.3）。Pembrolizumab组PFS显著优于化疗组（中位PFS 16.5月 vs. 8.2月;HR 0.60; 95% CI, 0.45-0.80; P= 0.0002）。12个月和24个月PFS率Pembrolizumab组分别为55.3%和48.3%，化疗组分别为37.3%和18.6%；确认的客观有效率分别为43.8% vs. 33.1%。中位持续应答时间（DoR）Pembrolizumab组为未达到（2.3 至41.4 ），化疗组为10.6月（2.8至37.5 ）。PFS2在Pembrolizumab组更长，中位仍未达到，化疗组为23.5月（HR0.63;95% CI, 0.45-0.88）；最终OS的分析仍在进行中。Pembrolizumab组和化疗组中≥3级治疗相关不良事件发生率分别为22%vs.66%。Pembrolizumab组无5级治疗相关不良事件，化疗级有1例患者出现肠穿孔（5级不良事件）；免疫治疗组HRQoL评分优于化疗组。
结论：对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，一线Pembrolizumab对比化疗显著改善了PFS，且治疗相关不良事件发生率更低，此外，Pembrolizumab组的PFS2也显著优于化疗组。
临床试验信息：NCT02563002
摘要号：7
Ipilimumab（依匹木单抗）,nivolumab（纳武单抗）联合panitumumab（帕尼单抗）治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS转移性结直肠癌的II期临床研究
第一作者：Michael Sangmin Lee, The Universityof Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
译者：张剑威
背景：帕尼单抗是靶向EGFR的单克隆抗体，是针对KRAS/NRAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的标准治疗。临床前研究显示抗EGFR治疗能引起肿瘤特异性免疫反应和免疫原性细胞凋亡，而功能性的适应性免疫可介导影响疗效。但是，抗EGFR治疗也不可避免地发生耐药，而且耐药与CTLA-4和PD-L1的表达增加有关。我们假设帕尼单抗联合伊匹木单抗（抗CTLA-4）和纳武单抗（抗PD-1）可增加KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS转移性结直肠癌的有效率。
方法：LCCC1632是一项帕尼单抗联合伊匹木单抗和纳武单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型，MSS转移性结直肠癌的单臂、多中心Simon两阶段设计的II期临床试验，研究预设了安全性试筛期（NCT03442569）。纳入既往接受了1-2线治疗且未接受抗EGFR和免疫检查点抑制剂治疗的患者。受试者接受每6周1次的伊匹木单抗1mg/kg静脉注射，每2周的纳武单抗240mg静脉注射和每2周帕单抗6mg/kg静脉注射治疗直至疾病进展，出现不可耐受毒性或患者退出治疗为止。主要研究终点是根据RECIST1.1标准评估的12周时的有效率，重要的次要研究终点包括无进展生存期和缓解持续时间。
结果：自2018年3月至2020年6月共纳入56名受试者，包括6名受试者纳入安全性试筛期，在第一个12周，6名试受者均未出现剂量限制性毒性。Simon两阶段临床试验的第一阶段纳入32例患者，达到了足够高的应答率，值得进行第二阶段的完整入组。有7例患者无法进行主要研究终点的评估；在49例可评估的受试者中，12周的应答率为35%（95%CI 21-48; N=17患者有效）；其中有20例受试者至少有一次未确认的应答反应；中位PFS为5.7个月（95%CI 5.5-7.9）。出现1例与治疗相关的5级不良事件心肌炎，最常见的与治疗相关的3-4级不良事件包括脂肪酶增加（9％），淀粉酶增加（7％），ALT增加（5％），AST增加（5％），腹泻（5％），低磷血症（5％）和斑丘疹（5％）。
结论：帕尼单抗联合伊匹木单抗和纳武单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型，MSS转移性结直肠癌显示出抗肿瘤活性，且达到了12周的应答率的主要研究终点，值得进一步探索。这项单臂研究中的PFS与RAS野生型患者接受抗EGFR单药治疗的预期PFS相比要好，结果表明免疫检查点抑制剂联合抗EGFR治疗在MSS转移性结直肠癌中的抗肿瘤活性。
临床试验信息: NCT03442569
摘要号：8
NRG-GI002:一项II期临床试验平台，使用全程新辅助治疗（TNT）治疗局部进展期直肠癌（LARC）-- Pembrolizumab试验组的主要结果
第一作者：Osama E.Rahma,NRG Oncology, and Dana-Farber Cancer Institute / Alliance
译者：沈才路
背景：这个NCTN多臂随机II期临床试验平台在局部进展期直肠癌（LARC）中使用了TNT和平行的试验组。试验组不是以直接比较为目的，而是为了测试各种增敏剂或在具有相关生物标志物的一致的、同质的高危患者群体中进行假设。这里我们报告主要研究终点以及可获得到的次要终点。
方法：II/III期LARC患者（具有以下一种或多种特征：远端位置[cT3-4 距肛门边缘≤5cm，任意N]；瘤体大[任何cT4或直肠系膜筋膜3mm内的肿瘤]；转移风险高[cN2]；或者不适合接受保留括约肌手术），受试者随机接受新辅助FOLFOX × 4个月序贯放化疗（卡培他滨同步50.4Gy±Pembrolizumab 200mg IV Q3周× 6程），在最后一剂放疗后的8-12周进行手术。主要研究终点：试验组对比对照组的新辅助直肠癌（NAR）评分的改善可能代表OS绝对改善3-4%。次要研究终点：OS、DFS、毒性、pCR、cCR、治疗完成度、手术切缘阴性、保留括约肌手术（SSS），以及对治疗应答和远期失败的分子学、影像学预测因素的探索性评估。Fisher精确检验比较二分类主要研究终点。
结果：自2018年8月至2019年5月，185名受试者被随机分配到对照组（n=95）或Pembrolizumab组（n= 90）。基线特征相对平衡。137例受试者可进行NAR评估（对照组68例，Pembrolizumab69例）。对照组的平均NAR评分为14.08（95% CI:10.7-17.4），Pembrolizumab为11.53（CI:8.5-14.6）（P=0.26）。pCR=29.4% vs. 31.9% （P=0.75）；cCR=13.6% vs. 13.9%（P=0.95）;SSS=71.0% vs. 59.4%（P=0.15）。组3的副作用与CRT和Pembrolizumab的安全性一致。在Pembrolizumab组，3/4级不良事件在CRT期间和之后轻度增加（48.2 vs. 37.3%）。FOLFOX方案化疗期间有2例死亡，对照组中1例患者由于败血症，试验组1例由于由于肺炎。放疗（分割，剂量，增强分割，或增强剂量），FOLFOX或卡培他滨剂量的差异无统计学意义。
结论：Pembrolizumab加入放化疗作为TNT的一部分是安全的，没有预期之外的短期毒性，但未能改善NAR评分。次要研究终点（包括PFS和OS）尚未到达。除全面的细胞因子分析外，组织和血液中对T细胞和髓样细胞群体进行相关分析正在进行中。
临床试验信息：NCT02921256
摘要号10
CALGB/SWOG 80702 III期临床试验事后分析：癌结节在III期结肠癌患者中的预后价值
第一作者：Romain Cohen, Department of HealthScience Research, Mayo Clinic,Rochester, MN
译者：谢晓煜
背景：在结肠癌中，癌结节（TD）与较差的预后相关，但它们仅在无淋巴结转移的情况下才被纳入TNM分期系统（即III期pN1c）。本研究从CALGB/SWOG 80702 III期试验（NCT01150045）中评估了TD的预后价值以及TD纳入淋巴结转移计数对III期结肠癌患者的影响。
方法：回顾性分析所有患者的病理报告，以了解TD的存在和计数、原发肿瘤的部位、淋巴血管和神经束浸润情况。剔除没有病理报告或没有TD具体信息的病例。通过校正治疗臂、T分期、N分期、淋巴血管浸润、神经束浸润和淋巴结比例的多变量Cox模型评估预后相关性。
结果：研究共纳入2028例患者，TD阳性患者524例（26%），TD阴性患者1504例（74%）。TD阳性患者中，淋巴结阴性（即pN1c） 80例（15.4%），pN1a/b 239例（46.1%），pN2 200例（38.55%）。17.2%的pN1a/b和37.0%的pN2肿瘤存在TD。总体中位随访时间为69.3个月。TD阳性与总体人群较差的DFS（校正危险比（aHR）=1.59, 95%CI 1.28-1.91）和OS （aHR=1.52, 95%CI 1.18-1.95）有关。在pN1a/b组和pN2组中均观察到TD对DFS和OS的负面影响，并在多变量Cox模型中得到证实。TD阳性患者中，TD数量与DFS和OS呈线性负相关。将TD纳入淋巴结转移计数，1570例最初被认为是pN1的患者中有104例（6.6%）被重新分期为pN2。与确诊为pN1的患者相比，再分期为pN2的患者DFS（3年DFS率：65.5% vs 80.3%, P = .0003）和OS（5年OS率：69.1 vs 87.8%, P = .0005）更差。重新分期为pN2患者的DFS与初始分期为pN2患者相似（3年DFS率：65.5% vs 63.1%, P = .1992）。这两组患者的OS曲线交叉，重新分期为pN2患者在随访的前3年有较好的生存结果，但5年生存的估计值较差（5年OS率：69.1% vs 74.8%, P = 0.0436）。
结论：超过1/4的III期结肠癌标本中发现了TD。TD的数量对患者的预后有线性的负面影响。将TD数量纳入淋巴结转移计数有助于提高预测TNM分期的准确性。
临床试验信息：NCT01150045
摘要号：11
循环肿瘤DNA在预测结直肠癌患者复发风险、辅助治疗获益及早期复发监测中的作用
第一作者：Tenna VHenriksen,Department of Molecular and Clinical Medicine, Aarhus UniversityHospital, Aarhus, Denmark.
译者：丁苗苗
背景：目前结直肠癌治疗的主要挑战是及早发现复发，以及确定术后和辅助治疗后复发的高危患者。术后循环肿瘤DNA（ctDNA）是检测微小残留病灶（MRD）和高复发风险患者的一种有前途的方法。这项前瞻性、多中心研究的目的是确定术后血ctDNA检测是否能鉴别出高复发风险的患者，评估辅助治疗的疗效，且比标准的影像学更早的发现复发。
方法：本队列包括265名I-III期结肠癌患者，是迄今为止用于评估ctDNA的最大研究队列。所有患者均行手术切除，有62.6%（166/265）的患者接受了辅助化疗（ACT）。在不同时间点采集血浆样本（n=1503），平均随访28.4个月（1.2-51.0月）。对单个肿瘤和匹配的种系DNA进行了全外显子测序，并鉴定了体细胞单核苷酸变异（SNVs）。多重PCR分析设计用于追踪每个患者血浆样本中的肿瘤特异性SNVs。
结果：218例患者接受术后辅助治疗前的ctDNA评估，其中9.17%（20/218）的患者检测出MRD阳性，有75%（15/20）最终复发。其余25%（5/20）MRD阳性患者接受了辅助治疗未复发。相反，MRD阴性病例中仅有13.6%（27/198）复发（HR:11;95%CI:5.7-20；p＜0.001）。纵观ctDNA阳性状态，最终治疗（n=202）后的HR为36 （95% CI: 16-81;p ＜0.001）。对155例患者术后的CEA和ctDNA检测结果进行比较，发现与CEA（HR，1.2；95%CI，0.46-3.1；P=0.73）相比，ctDNA阳性状态与RFS显著相关（HR，7.1；95%CI，3.4-15；P＜0.001）。血ctDNA检测到MRD比影像学复发的中位时间提早8个月（0.56-21.6个月）。
结论：与CEA相比，术后ctDNA阳性与RFS显著降低相关。研究还表明，有效的治疗可以治愈部分MRD阳性患者。纵向监测ctDNA可预测复发风险，是治疗反应监测的更可靠的生物标志物。
摘要号：12
直肠癌非TME手术对治愈率的影响：III期随机试验OPERA研究的初步手术补救数据分析
第一作者: Arthur Sun Myint,Clatterbridge Cancer Centre, Merseyside，United Kingdom
译者：程怡
背景：非手术方式（NOM）治疗直肠癌越来越受欢迎，因其它避免了根治性手术和造口。OPERA试验旨在评估使用接触式X射线近距离放射疗法（CXB）进行剂量递增对比标准治疗（EBCRT和TME手术）在提高器官保存率方面的作用。本文报告了OPERA试验（NCT02505750）中治疗失败的初步手术补救数据。
方法：OPERA是一项欧洲III期随机试验，A组（标准组）采用EBCRT（45Gy/25/5周），期间口服卡培他滨825mg/m2，随后EBRT增强9Gy/5/5天，B组（试验组）采用EBCRT后CXB增强（90Gy/3/4周）。在第14、20和24周对患者进行评估。随机分组后24周，对cCR患者采取观察等待策略，并于随后对残余病灶和局部进展或复发病灶进行手术（TME或局部切除）。
结果：从2015年7月至2020年6月，研究共纳入148例患者，其中144例可评估（具体见表格）。A组71例（标准组），B组73例（试验组），中位随访时间19个月（范围2-36个月）。在两组127名可评估患者中，24周时有103名（81％）观察到临床完全缓解（cCR）。对36/127（28％）名存在可疑残留病灶的患者进行了手术。随后13名患者因局部复发接受挽救手术。在19个月时，共有49/144名患者（34％）接受了手术治疗。24/49（49％）患者接受了局部切除手术，其中3名患者由于R1或ypT2而后续进行了TME手术。49例手术患者中，28例接受TME手术，其中8/28（28.6％）为APER，20/28（71.4％）为AR。整个队列的器官保存率总计为116/144（80.5％）。Kaplan-Meier生存分析估计在19个月时TME生存率为76％。
结论：对于合适的并希望避免手术的cT2cT3a-b的直肠癌患者，非TME手术治疗是可行的（观察和等待）。那些存在局部残留病灶或局部复发需要手术的人可以立即给予挽救手术。在不影响治愈率的情况下，可以达到80.5％的器官保存率。
临床试验信息：NCT02505750
摘要号：14
TASCO1：一项Il期研究，评估曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗（TT-B）和卡培他滨联合贝伐珠单抗（C-B）一线治疗不适合接受强化细胞毒性化疗、不可切除的转移性结直肠癌患者的安全性和疗效：总生存期最终分析结果
第一作者：Eric Van Cutsem, UniversityHospital Gasthuisberg and University of Leuven, Leuven, Belgium
译者：程怡
背景：这项II期随机对照研究是针对先前未接受过治疗且无法切除的mCRC患者进行的，这些患者无法接受标准的以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案。初步研究结果显示了曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗有着良好的临床疗效，安全性可接受。在这里，我们更新了总生存期（OS）的最终研究结果。
方法：符合条件的患者以1：1的比例随机分配，分配至TT-B组的患者在第1-5天和8-12天口服曲氟尿苷/替匹嘧啶（35mg/m2 bid），第1天和第15天静脉注射贝伐珠单抗（5mg/kg），每28天一个治疗周期。分配至C-B组的患者第1-14天口服卡培他滨（1250 mg/ m2 bid），第1天静脉给予贝伐珠单抗（7.5mg/kg），每21天一个周期。连续用药直至疾病进展、不可接受的毒性、研究者/患者决定退出或死亡。停药后，对所有患者进行OS随访，直至研究结束，即最后一位患者退出治疗的日期。在没有死亡确认或截止研究日期患者存活的情况下，生存时间定义为末次研究随访时间。对于OS分析，使用基于IWRS数据调整分层因子的Cox比例风险模型，估算了TT-B与C-B的HR以及相应的双侧80%和95%置信区间（CIs）。使用Kaplan-Meier曲线对OS进行总结，并6、12、18和24个月时的中位生存和生存概率进行描述，双侧80%和双侧95%置信区间（CIs）。
结果：从2016年4月至2017年3月，共纳入153例患者进行随访，直到2020年9月1日研究结束。21例患者（其中TT-B患者11例，C-B患者10例）仍存活着并进行了分析。TT-B的中位OS为22.31个月，C-B的中位OS为17.67个月，HR为0.78（95％CI，0.55-1.10）。TT-B在18个月时的生存概率为0.62（95％CI，0.50-0.72）和0.47（95％CI，0.35-0.57）。
结论：研究表明，针对先前不适合标准联合化疗且无法切除的mCRC患者，TT-B的中位PFS为9.2个月，C-B的中位数为7.8个月。次要终点OS的最终研究分析提示TT-B方案在这一特定人群有价值。
摘要号：15
随机II期PRODIGE 28-time UNICANCER研究：RAS野生型转移性结直肠癌西妥昔单抗维持治疗对比观察
第一作者：Valerie Boige, Gustave Roussy,Villejuif, France
译者：谢晓煜
背景：与观察相比，氟尿嘧啶±贝伐单抗维持治疗明显改善晚期转移性结直肠癌（mCRC）和一线双药化疗±贝伐单抗达到疾病控制患者的PFS，但并不改善OS。关于抗EGFR联合化疗诱导后维持治疗的作用，以及无化疗间隔（CFI）期间抗EGFR单药维持治疗对RAS野生型（wt）mCRC患者的益处的研究很少。
方法：在FOLFIRI 西妥昔单抗（8个周期）诱导化疗后，病情得到控制的RAS野生型不可切除mCRC患者被随机（1:1）至接受双周西妥昔单抗维持治疗（A组）或观察（B组），直到疾病进展（PD）/不可耐受的毒性/死亡。随机分组根据肿瘤反应、研究中心、基线Köhne评分、CEA和血小板计数进行分层。如果CFI期间肿瘤进展，FOLFIRI 西妥昔单抗将被重新引入治疗8个周期，随后是新的CFI。每8周使用RECIST 1.1评估肿瘤反应。这项多中心、非比较、随机II期试验的主要研究终点是维持治疗开始后6个月的PFS率。总共需要134例随机和可评估的患者（每组67例）（Fleming’s one-step design：单侧ɑ=5%, β=20%, H0: 40%; H1: 55%）。次要终点为总缓解率（ORR）、治疗策略失败时间、PFS、OS、安全性、生活质量、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测以及治疗过程中的动态变化。
结果：从2014年1月至2019年4月，35个中心纳入214例患者，139例进行随机（组A 67例/组B 72例）。基线特征分别为：男性，67%/69%；平均年龄，64/68岁；ECOG PS 0, 54%/46%；既往辅助治疗，25%/14%；单个转移部位，58%/47%；右侧原发灶，24%/18%。总体和随机人群的ORR分别为55%和72%。中位随访30个月。维持治疗开始后6个月的PFS率，维持治疗组为30%（95%CI[19;42]），观察组为6%（95%CI[2;14]），中位PFS分别为5.3个月（95%CI[3.7;6.5]）和2.0个月（95%CI[1.8; 2.8]）。任何级别的治疗相关毒性，包括皮疹（40%/4%）、腹泻（33%/8%）和低镁血症（46%/10%）在A组更常见。
结论：基于研究假设，西妥昔单抗维持组未达到主要终点。然而，有临床意义的PFS差异在两组间的置信区间没有任何重叠，值得进一步研究。
临床试验信息：NCT02404935
摘要号：159
III期胃癌患者根治术后多西他赛联合替吉奥（S-1）对比替吉奥单药辅助化疗的随机对照研究（JACCRO GC-07）：3年PFS和OS结果
第一作者：KazuhiroYoshida, Department of Surgical Oncology, Gifu University Graduate School ofMedicine, Gifu, Japan
译者：蔡月
背景：JACCRO GC-07研究是一项旨在探索III期胃癌（GC）患者D2根治术后使用S-1 /多西他赛对比S-1单药疗效差异的随机对照研究。第二次中期分析结果表明，与S-1单药相比，S-1 /多西他赛可显着改善RFS。该研究因独立数据和安全监控委员会的建议而终止，其结果在ASCO 2018上报告并发表在《临床肿瘤学杂志》上（Yoshida K etal.2019; 37：1296-1304）。本次根据入组结束3年后更新的患者信息进行预先计划分析。
方法：R0根治D2清扫术后，病理分期为Ⅲ期的胃癌患者随机分为S-1联合多西他赛组（先给予S-1，80-120mg/天，1-14天，休息7天；随后给予6周期多西他赛40 mg/m2d1 S-1，剂量同前；之后再给予S-1 80~120mg/天，1~28天，6周重复，共4周期）和对照组（S-1 80~120mg/天，1~28天，6周重复，共8周期）。随机化由中央交互式计算机系统执行，按研究机构、分期（ⅢA、ⅢB或ⅢC）和组织学类型（分化或未分化）进行分层。假设要检测到S-1联合多西他赛组3年RFS增加7%，需要的样本量为1100例。主要研究终点为3年RFS，次要研究终点为总生存（OS）、至治疗失败时间（TTF）和安全性。
结果：本次分析，中位随访时间为42.5个月（0.3-85.16个月），912例患者中已确认有400例复发和324例死亡。S-1 /多西他赛组的3年RFS为67.7%，显著优于S-1组的57.4％（HR 0.715，95％CI：0.587-0.871，p = 0.0008），而 S-1 /多西他赛组和S-1组的3年OS分别为77.7%和71.2％（HR 0.742，95％CI：0.596-0.925，p = 0.0076），证实了联合治疗对患者生存的显著改善作用。
结论：对于未行新辅助化疗、接受D2根治术的III期胃癌患者，推荐使用S-1联合多西他赛辅助治疗。
临床试验信息：UMIN 000010337
摘要号：160
Bemarituzumab联合mFOLFOX6方案一线治疗晚期胃/胃食管交界性腺癌的随机双盲、安慰剂对照2期研究（FIGHT研究）
第一作者：Zev A. Wainberg, UCLA Medical Center -Cancer Care - Santa Monica, Los Angeles, CA
译者：蔡月
背景：Bemarituzumab（bema）是第一个人源化IgG1单克隆抗体，可选择性结合FGFR2b，抑制配体结合并介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。在实体瘤中进行的1期研究未发现bema单抗的剂量限制性毒性，在难治性FGFR2b 胃癌（GC）患者的客观缓解率（ORR）为18％。
方法：FIGHT研究（NCT03343301）是一项全球性，随机，双盲，安慰剂对照的2期临床试验。经中心实验室确证，免疫组化（IHC）提示FGFR2b过表达或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测FGFR2扩增阳性，且HER2阴性表达的不可切除局部进展期或转移性胃癌患者纳入研究。患者按照1：1随机分配至两组，分别接受bema 15mg/kg或安慰剂（pbo）联合mFOLFOX6方案双周治疗，第8天再给予一次7.5mg/kg bema或pbo治疗；继续治疗直至疾病进展，毒性无法耐受或死亡。主要研究终点是研究者评估的无进展生存PFS，次要研究终点包括总生存OS、总缓解率ORR和不良事件发生率。PFS，OS和ORR的统计学差异为双侧检验α=0.2。
结果：910例一线治疗胃癌患者中，275例（30%）FGFR2b表达阳性。155例患者随机，其中77例接受bema mFOLFOX6治疗，78例接受pbo mFOLFOX6治疗，149例经IHC确认，26例经ctDNA确认。对比安慰剂组中位PFS 7.4个月，bema组中位PFS 延长至9.5个月，达到主要研究终点（HR 0.68，95%CI 0.44-1.04;p= 0.07）。次要研究终点OS同样得到改善，bema组未达中位OS，安慰剂组OS为12.9个月（HR 0.58，95％CI，0.35-0.95；p = 0.03）。在有可测量病灶的患者中，bema组ORR为53％，安慰剂组为40%。肿瘤FGFR2b表达水平越高，3个研究终点（PFS，OS和ORR）疗效改善越显著。bema组和安慰剂组3级以上不良事件发生率分别为83%和70%，其中严重不良事件发生率分别为32%和36%。对比安慰剂组，bema组的口腔黏膜炎（分别为13.0%和31.6%）和角膜相关毒性（分别为10%和67%）更常见，但bema组未见视网膜脱离或高磷血症报道。
结论：经IHC检测，在一线治疗、非HER2阳性胃癌患者中，FGFR2b过表达者约占30%。在这项随机双盲、安慰剂对照的2期研究中，bema联合mFOLFOX6方案可显著改善PFS，OS和ORR。bema组的角膜相关毒性和口腔黏膜炎发生率增加。本研究结果支持在胃癌患者中进一步开展前瞻性随机3期研究和评估在FGFR2b 其他肿瘤的疗效。
临床试验信息：NCT03694522
摘要号：161
肠道菌群基因组通路预测纳武利尤单抗（Nivoluma）在进展期胃癌中的疗效：DELIVER研究（JACCRO-GC-08）
第一作者：Yu Sunakawa, Department of Clinical Oncology, St. Marianna UniversitySchool of Medicine, Kawasaki, Japan
译者：黎健霞
背景：既往研究显示纳武利尤单抗（Nivo）单药治疗能延长胃癌患者的生存。然而，大约60%的晚期胃癌患者对Nivo后线治疗无效，但目前尚缺乏疗效预测标志物。研究表明，在多种肿瘤中，抗PD-1抗体的免疫治疗有效性与肠道菌群的组成有关，但在胃癌中相关的研究甚少。因此，本研究旨在评估肠道菌群基因组信息能否作为Nivo治疗晚期胃癌的疗效预测因子。
方法: 这项研究纳入了2018年3月至2019年8月使用Nivo单药治疗的501例晚期胃癌患者，收集Nivo治疗前的粪便样本进行肠道菌群宏基因组测序分析。主要研究终点是肠道菌群基因组通路与Nivo疗效（首次评估时是否PD，RECIST标准）之间的关系。次要终点包括肠道菌群基因组标记物与临床疗效之间的关系。所有样本均在中心实验室使用鸟枪测序法进行肠道菌群宏基因组测序。前200名患者（训练队列）的生物标志物通过Wilcoxon秩和检验进行分析筛选，后300名患者（验证队列）中对p值最小的前30名候选标志物进行验证，并使用Bonferroni方法进行校正。
结果: 本研究最终获得了训练队列（200例）中的180例及验证队列（301例）中的257例患者的肠道菌群基因组数据和临床数据。训练队列PD率为62.2% （95%CI 54.7-69.3），验证队列的PD率为53.2% （95%CI47.0-59.4）。与PD患者相比，非PD患者中观察到更多的微生物组。虽然在Bonferroni校正后没有针对主要终点具有明显统计学差异的基因组通路，但研究发现KEGG信号通路中细菌侵入上皮细胞通路与Nivo的疗效相关（p = 0.05,训练队列；p ＝ 0.014，验证队列）。在首次评估时，该通路的上调与PD相关。对微生物种属的探索性分析表明，在这两个队列中，Odoribacter杆菌属和韦荣氏球菌属（Veillonella）与Nivo的疗效相关。
结论：研究首次表明，肠道微生物组中细菌侵入上皮细胞通路可能为晚期胃癌Nivo治疗的潜在新型生物标志物。此外，研究还发现胃癌特异性肠道菌群可预测免疫检查点抑制剂的疗效反应。
临床试验信息：UMIN000030850
摘要号：162
局部晚期胸段食管癌术前治疗对围手术期并发症风险的影响：多中心III期研究JCOG 1109的结果
第一作者：Kazuo Koyanagi,Department of Gastroenterological Surgery, Tokai University School of Medicine,Isehara,Japan
译者：吴泽华
背景：JCOG 1109 研究是一项三臂的III期随机对照研究，比较顺铂联合5-FU（CF），多西他赛联合CF（DCF）与 CF联合放疗（CF-RT）术前治疗局部晚期食管癌，计划将于2023年进行初步分析。
方法：将潜在可切除性局部晚期胸段食管癌的患者随机分配至上述三个术前治疗组，后行开胸或胸腔镜食管切除术及局部淋巴结清扫术。将DCF和CF-RT组患者的临床资料，手术结局和围手术期并发症与CF组患者进行比较。通过单因素和多因素分析探讨围手术期并发症的危险因素。
结果：2012年12月至2018年7月之间，共随机601名患者（CF/DCF/CF-RT：199/202/200）。589名符合患者中，546名患者接受了手术（185/183/178）。三组患者的基线特征无差异。CF-RT组患者中位淋巴结获取数显著低于CF组（49 vs. 58; P< 0.0001）。DCF组2级以上围手术期并发症发生率低于CF患者（44.8% vs.56.2%；P = 0.036）。CF-RT组2级以上乳糜胸的发生率高于CF组（5.1% vs. 1.1%；P = 0.032）。DCF和CF-RT组的患者再次手术和院内死亡的发生率与CF组无差异。多因素分析表明，手术时间（大于等于中位数）和开放式食管切除术与2级以上围手术期并发症的增加独立相关。CF-RT与2级以上乳糜胸的发生率增加相关（Relative Risk 4.8；P = 0.043）。
结论：与标准术前CF治疗相比，术前DCF和CF-RT不增加围手术期并发症和死亡的风险，但CF-RT增加局部晚期胸段食管癌切除术后发生乳糜胸的风险。
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