王若光教授专题之［出生缺陷］（8）马凡综合征
马凡综合征
（Marfan Syndrome，MFS）
马凡综合征［OMIM154700］是最常见的常染色体显性遗传性疾病之一，有家族史，它以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征，因累及骨骼而使手指细长，呈蜘蛛指（趾）样。仅有心脏大血管的典型表现者，被称为隐性马凡综合征。法国儿科医生Marfan于1896年描述了一种间质组织的先天性缺陷，又称蜘蛛指（趾）（arachnodactyly）综合征。实际上，Marfan最早描述的是先天性蜘蛛指挛缩，Salle于1912年及Boerger于1914年补充描述了眼与心脏的改变，Achavd于1902年补充了家族史，从而形成了一个完整的综合征。该病的患病率为4/10万，我国约有2.5万人罹患该病。
该综合征是一个非常容易漏诊的疾病，是导致运动性猝死的元凶，在此提出来，以便加深大家对这种疾病的认识。因为马凡综合征在我国报道不断增多，大家所熟知的北医三院产妇死亡事件，湘雅三医院急诊中学生死亡事件，都被闹得沸沸扬扬，成为法律事件，让许多人了解了该病。
一、遗传学和发病机制
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相关基础
基因的多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体发育过程中，许多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。基因的作用是通过调控新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的，从而决定性状的形成。因此，一个基因的改变可直接或间接地影响其他生化过程，从而引起其他性状发生相关改变。
基因多效性的原因，并不是基因本身具有多重效应，而是基因产物参与机体复杂代谢的结果。对基因多效性最典型的解释病例，就是马凡综合征。
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机制
马凡综合征的致病基因位于15q21.1处，基因很大，全长约110kb，编码序列为9.3kb，由65个外显子和47个内含子构成，原纤蛋白1（Fibrillin-1，Fib1）的FBN1基因发生突变。编码的蛋白质分子量约为350kD，纤维素原（prefibrillin）蛋白含2871个氨基酸，其中约14%为半胱氨酸，含46个EGF样重复序列，是弹力纤维组织中与弹性蛋白相关的微纤维的重要成分，其被发现在MFS的病变部位分布丰富。
FBN1基因突变已发现700余种，其中MFS患者中，已发现100种以上的突变，广泛分布在FBN1整个基因区域。各种突变均可以导致典型的三大系统临床表现，但症状严重的婴儿型MFS的发生主要集中在类EGF结构域中间（第23-32外显子），多数为错义突变和拼接突变。
纤维素原是构成微纤丝或弹力纤维的主要成分，广泛分布于主动脉、晶体悬韧带及骨膜。由于纤维素原异常造成结缔组织的伸展过度，导致主动脉扩张及晶状体移位。它在骨骼缺陷中的作用则通过骨膜间接发挥，结缔组织覆盖在骨膜表面，并在正常的生长过程中提供反作用力，当骨膜的弹性增加时，将出现骨骼生长过度。
二、诊断及临床表现
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诊断
主要基于Pyeritz和Mckusick在1996年制定的标准：①阳性家族史；②骨骼系统的典型表现；③眼部特征；④心血管系统受累征象。有其中两点即可作出MFS诊断。对于可疑病例的诊断，至少需要两个或三个系统的标准体系。对家族成员的诊断需要一个家族史的诊断标准和至少一个或两个器官系统的诊断标准。对骨骼系统的诊断，至少需要有8个典型特征中的4个典型表现，而其他系统仅需一个表现便是主要标准。
要注意，生长异常并不是诊断的标准。因此，前段时间明星邓超等人后背反手摸到肚脐，被人怀疑为MFS，是没有依据的。
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临床表现及诊断标准
常见异常
1）生长：身材高，四肢细长，皮下脂肪少，肌张力低；平均出生身长和最终身高男性分别为53cm和191cm，女性分别为52.5cm和175cm；生长峰值的年龄男性比正常提早2.4年，女性比正常提早2.7年；平均月经初潮年龄为11.7岁。
2）骨骼
主要标准：鸡胸、漏斗胸，上身/下身的比例减小，或上肢/身高的比值大于1.05，有腕征和手指征，脊柱侧弯大于20°或脊柱前移，肘关节外展减小（小于170°），扁平足，髋臼凸（髋臼突出或脱位）。
次要标准：中度漏斗胸，关节活动异常增强，高腭弓伴有牙齿拥挤，典型面部特征包括长头、颧骨发育不全、眼球内陷和眼裂下斜。
骨骼系统受累的诊断标准：至少有两项主要标准或一项主要标准另两项次要标准。
3）眼睛
主要标准：晶状体半脱位，一般上移，常有悬韧带缺损。
次要标准：扁平角膜，眼球轴长增加，虹膜或睫状肌发育不全致缩瞳减慢。
眼睛受累的诊断标准：至少有两项次要标准。
4）心血管系统
主要标准：升主动脉扩张或伴有主动脉瓣返流，升主动脉剥离。
次要标准：二尖瓣脱垂，肺动脉扩张（40岁以下），二尖瓣环钙化（40岁以下），降胸主动脉或腹主动脉扩张或夹层（50岁以下）。
心血管系统受累的诊断标准：有一项主要标准或一项次要标准即可诊断。
5）肺
主要标准：无。
次要标准：自发性气胸，肺尖大泡。
肺受累的诊断标准：存在一项即可诊断。
6）皮肤和体被
主要标准：X断层造影（CT）或磁共振成像（MRI）发现腰骶硬脊膜膨出。
次要标准：与体重明显变化无关的皮纹，复发性疝或切口疝。
皮肤和体被受累的诊断标准：至少一项次要标准存在即可诊断。
7）家族或遗传史
主要标准：有家族史。
次要标准：无。
主要标准存在，家族史对诊断有意义。
偶发异常
大耳；白内障，视网膜脱落，虹膜缺损，青光眼，斜视，屈光不正；膈疝；半脊椎畸形；腭裂；肠回转不良；心室律失常，心肌病；颅内动脉瘤，睡眠呼吸暂停，神经精神损害，例如在19名（5～18岁）患者中42％的患者尽管智商正常，但学习能力下降和注意力不集中，有精神分裂症。
三、自然病史
在儿童期和青春期，患者需要特别护理，以防脊柱侧凸。从胎儿至老年均可发生严重血管并发症，这是患者死亡的主要原因。二尖瓣病变可能是早期征兆，在主动脉广泛扩张之前应对二尖瓣返流进行手术治疗。应用β-肾上腺素受体阻滞剂可明显降低主动脉扩张及其并发症的发生，因此患者一旦确诊为MFS，应考虑用β-肾上腺素受体阻滞剂进行治疗。仅主动脉根部轻度扩张时，不需要完全限制患者活动，但要禁止剧烈的和竞争性的运动。在牙科治疗前应使用抗生素预处理。当晶状体脱落到眼前房时，患者可能会继发青光眼。
妊娠的后三个月、分娩和产后的第一个月是动脉夹层易发的时期，对患者进行预防性治疗可望达到正常寿命。
美国儿科学会已建立了MFS患儿的健康监督指导原则。
四、产前诊断
管状骨生长过快在宫内已经出现，可通过超声影像评价肢体长度而作出判断，但灵敏度不高，因大部分肢体过长要到妊娠晚期才能定论。可通过羊水细胞学检查或绒毛样本进行突变基因鉴定，目前芯片已经可以快速检测。单细胞PCR技术对MFS进行PGS或PGD诊断也已经实现。
五、遗传咨询
由于该疾病属于常染色体显性遗传，外显率高，约15％的患者为新突变所引起。父母一方患病，他们的后代就有50％的几率患病，如果父母双方都患病，那么后代发病的几率是75％。DNA测序、单链构象多态、异源双链分析及长RT-PCR等方法均已用于序列变异的检测。马凡综合征的临床表型较复杂，在进行基因型与表型分析时，判断突变的位置要比突变的类型更重要。
1）解释MFS的遗传类型、表型特征、基因表达的异质性与预后。
2）对有阳性家族史的胎儿提供产前监测。
3）对MFS提供治疗及保健方面的指导。
4）妊娠期间的血流动力学改变及激素变化将增加MFS患者的危险性。一般认为，主动脉根部直径超过40～42mm则不宜妊娠。晚期妊娠患者若升主动脉直径超过45mm，应在妊娠38周行剖宫产。
5）产前诊断确认为本病的患胎，多主张终止妊娠。
六、治疗
近青春期或青春期女性恢复性腺轴节律，或雌激素治疗利于阻止过度生长。雌激素治疗可阻止骨骼过度生长，对生长过快或有脊柱侧凸、扁平足且并发疼痛的小孩可以使用。
对主动脉扩张的患者，应避免剧烈运动。β受体阻滞剂可减少心输出量，如普萘洛尔常规应用在主动脉根部扩张开始出现的患者。目前，升主动脉及主动脉瓣联合移植已经获得很高的成功率，升主动脉直径大于50mm的患者应考虑手术治疗。若主动脉直径超过60mm，无论有无主动脉返流都应行预防性置换术，紧急手术的死亡率较择期手术高5倍。
目前基因治疗也已有较多研究。
在缺乏有效治疗前，患者的平均寿命约32岁，主要死因为充血性心力衰竭或动脉瘤破裂。近年来寿命预期已经提高，与医疗诊断及治疗水平提高有关，特别是与轻型病例获得诊断有关。男性及新突变的病例预后较差。
七、鉴别诊断
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同型胱氨酸尿症
同型胱氨酸尿症（homocystinuria）［OMIM236200］为常染色体隐性遗传，是一种主要因胱硫醚β合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）缺乏，导致尿同型胱氨酸和蛋氨酸升高的疾病，又称CBS缺乏症，是一种少见的累及眼、心血管、骨骼、神经系统的综合征。主要的临床表现是多发性血栓栓塞、智力落后、晶体异位和指趾过长。
该病多数患者为父母近亲结婚，国内已有报道。CBS是硫代谢的关键酶，因基因突变导致CBS缺乏，含硫氨基酸的代谢途径受阻，引起蛋氨酸和同型胱氨酸升高，从而导致相应的病理改变。眼睫状小带纤维由富含半胱氨酸的糖蛋白组成，这解释了该部位在硫代谢障碍性疾病中易受累的现象。过多的同型半胱氨酸还导致胶原合成后的交联受抑制，导致骨质疏松症，这与胶原本身合成缺陷的发病机理并不同。
CBS基因定位于21q22.3，全长29740bp，含23个外显子，mRNA长2609bp，编码的CBS含551个氨基酸，主要表达在肝脏和胰腺，在脑、肾心、肺中也有少量表达。目前已发现150余种基因突变型，最常见的是c.833 T > C导致 p.Ile 278Thr，以及c.919 G>A导致p.Gly307 Ser，前者常见于维生素B6有效型患者中，后者常见于维生素B6无效型患者中。
该病至少有三种不同的生化缺陷型：①胱硫醚合成酶缺乏型；②甲基转移酶缺乏型；③5,10-N-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型。
产前诊断可测羊水细胞的酶活性。CVS可于妊娠10～12周，羊穿术于妊娠中期进行，细胞经培养后可做酶活性测定或基因分析。
产前诊断的先决条件是对先证者做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测。
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Beals综合征
Beals综合征为常染色体显性遗传病。它是由另一种纤维素原2基因（Fibrillin-2，Fib2）FBN2基因突变引起的疾病，具有与MFS相类似的骨骼特征，如肢体细长、蜘蛛指，与MFS不同的是关节挛缩，手指呈屈曲状，而不是关节松弛。FBN2基因定位于5q23-31，在患者中已报道10多种FBN2基因突变。FBN2基因主要参与胚胎早期发育中弹力纤维的形成，而引起MFS的FBN1基因主要参与微纤丝（microfibrils）的结构组成。因FBN1和FBN2基因的分布和功能不同，受累器官亦有所不同，Beals综合征不具有MFS的眼及心血管系统特征性改变。
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Stickler综合征
Stickler综合征为常染色体显性遗传病，主要表现为面中部扁平、多种眼病、关节病及全身轻度脊椎骺发育不良。它由II型胶原基因的COL2A1基因突变引起，该基因定位于12q13.11-13.2，已经在患者中发现10多种COL2A1基因突变类型。
八、结语
MFS被认为是体型造就的“悲情天才”。
前几年现役国家男排国手朱刚在训练时突然胸痛倒地，核磁共振示心脏主动脉扩张形成的血管瘤破裂，夹层出血，确诊为马凡综合征的并发症，经手术抢救无效死亡，仅仅30岁。
美国一代女排名将海曼，1986年在日本参加职业联赛，在一场比赛常规替换下场休息时，刚刚在场边坐下就静静倒下死亡，尸体解剖显示夹层动脉瘤破裂，为马凡综合征的并发症。患者由于长骨发育过长而具有修长的身材，因此从事体育运动有一定的优势。
帕格尼尼是19世纪最杰出的意大利小提琴手，由于他非凡的演奏技巧超越了一般人难以克服的界限。他身躯瘦长、关节柔软、手指纤长，比常人长的手指和柔韧的关节是他的天赋，使他能在演奏的过程中应用种种对常人来说几乎不可能的技巧，倾倒众生，被誉为“小提琴魔术师”。至今无人能出其右，而他留下的曲谱没有几个人能顺利演奏。他死后140年，意大利一位医生撰文确信帕格尼尼患有马凡综合征。古今对此的争辩还难以定论，但细长的畸形手指与手臂的确赋予了帕格尼尼以神奇的能力。
我国唐代诗人李贺，才华横溢，但其人“细瘦、通眉、长指爪”，只活了27年就去世了，据医家推测，也可能患有马凡综合征。