基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年1月的《临床研究月报》共筛选出5项值得关注的未达临床主要终点的研究，供您参考。更多行业资讯，点击文末阅读原文，访问医药魔方官方网站。
1. Telaglenastat (CB-839)治疗肾细胞癌的II期研究
1月4日，Calithera Biosciences宣布其主打产品、谷氨酰胺酶抑制剂Telaglenastat (CB-839)在在晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者中的CANTATA临床试验未能达到主要终点。受此消息影响CALA股票当日下滑45%，并宣布裁员35%。
Telaglenastat是一种谷氨酰胺酶抑制剂。在这项研究中，招募了444例晚期或转移性RCC患者，所有患者此前已经接受过一线或两线系统治疗[包括至少一种血管内皮生长因子（VEGF）或纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合疗法]，主要终点是经盲法独立审查确定的无进展生存期（PFS）。结果显示，Telaglenastat联合卡博替尼与安慰剂联合卡博替尼相比，PFS无显著性差异（9.2m VS 9.3m），从而错失主要终点。安全性与单独使用卡博替尼相似。
基于在KEAP1/NRF2突变型非小细胞肺癌患者中使用Telaglenastat的强大科学依据，以及在CANTATA中观察到的安全性，Calithera总裁兼首席执行官Susan Molineaux称，将继续推进Telaglenastat的随机KEAPSAKE试验，评估Telaglenastat与K药联合对非小细胞肺癌的治疗结果。
决定裁员也是为继续进行后续研究，截至2020年12月31日，Calithera Biosciences的现金、现金等价物和投资约为1.15亿美元。该公司的高管认为，这足以保证在2022年之前的公司运转，包括发布KEAPSAKE试验的中期数据以及2021年完成当前的囊性纤维化试验。除CANTATA研究之外，Telaglenastat正在联合依维莫司在RCC中进行II期ENTRATA试验、在KEAP1/NRF2突变肺癌中进行KEAPSAKE II期试验以及与palbociclib的实体瘤II期试验等。
此外，该公司仍有两款精氨酸酶抑制剂处于临床研究，干扰氨基酸代谢是该公司CALA平台主要策略。肿瘤代谢加速，繁殖、转移都需要能量参与，这也就催生了能量代谢的治疗理念，包括多种氨基酸通路、氨基酸转运蛋白以及线粒体，此前的IDO抑制剂也是该领域的代表，然而最终也是折戟沉沙，未能撞线。
2. SRP-9001治疗杜氏肌营养不良（DMD）的II期研究
1月7日， Sarepta公布其治疗杜氏肌营养不良（DMD）的在研基因疗法SRP9001一项临床II期（Study 102）研究PART1顶线结果。结果显示，虽然研究较安慰剂组达到了治疗后12周微肌营养不良蛋白表达的主要生物学指标，但在48周时NSAA总评分改善的主要功能终点上未达到统计学意义。受此影响，SRPT股价腰斩，下跌51.9%，65亿美元市值蒸发。
DMD是肌营养不良蛋白基因突变引起的肌肉萎缩性疾病。属于一种进行性疾病，通常会导致成年早期死亡，并伴有严重的并发症，包括心脏或呼吸系统相关问题。主要影响男孩，大约每3,500或5,000个男孩中就有1名DMD患者。SRP-9001是一种研究性的基因转移疗法，目的是将微肌营养不良蛋白编码基因传递到肌肉组织，以有针对性地产生微量抗肌营养不良蛋白。Study 102研究PART 1是一项正在进行的，随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估41例患者单剂量SRP-9001（rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin）的安全性、疗效和耐受性。
与基线相比，接受SRP-9001（n=20）治疗后12周，参与者通过蛋白质印迹法测得的平均微肌营养不良蛋白表达率为28.1％，研究达到了主要生物学终点（P<0.0001）。在主要的功能终点中，与安慰剂相比，在48周时，SRP-9001治疗的参与者的NSAA总得分有所增加。但是，差异无统计学意义（P = 0.37）。在每个测量的时间点，接受SRP-9001治疗的参与者的表现均优于安慰剂组，并且在48周时，治疗组的参与者证明与基线相比，NSAA总得分具有统计学上的显着提高1.7分（P=0.009） ，而安慰剂组的参与者与基线相比，NSAA总得分提高了0.9分，这在统计学上无显著意义（n=21，P=0.1411）。
研究102的结果加强了SRP-9001的良好安全性和耐受性，没有发现新的安全信号。与先前报道的临床数据一致，未观察到临床补体激活。与安慰剂组的43％相比，治疗组的85％的受试者经历了至少一种与治疗相关的不良事件。在与治疗相关的不良事件的参与者中，有82％为轻度或中度严重程度，并且有4名参与者经历了与治疗相关的严重不良事件，包括治疗组的3名参与者（横纹肌溶解症2例，转氨酶升高2例）和安慰剂组的1名参与者（横纹肌溶解）。3. Troriluzole治疗阿尔茨海默氏病（AD）的II/III期研究1月18日， Biohaven制药宣布完成EAAT2抑制剂troriluzole治疗轻中度阿尔茨海默症II/III期临床研究（T2 Protect AD）的主要顶线数据和关键次要数据分析。根据阿尔茨海默病评估量表-11项版本的认知子量表（ADAS-Cog）和临床痴呆分级量表Boxes评分总和(CDR-SB)，在48周治疗轻中度AD患者研究中，Troriluzole与安慰剂在预先设定的共同主要终点以及关键次要测量指标（海马体积，通过磁共振成像(MRI) 评估）上，与安慰剂对照相比，均未显示显著性差异。不过，由轻度AD患者组成的亚组分析结果显示，在第48周，与安慰剂相比，虽然在数值上并无显著差异，但troriluzole在ADAS-cog量表评分和经MIR评估的海马体积上有潜在益处。接受troriluzole治疗轻度AD患者（n=48）海马体积较基线平均变化为-1.1%，而安慰剂组（n=49）这一数值为-1.6%（p=0.2）。虽然针对轻度AD患者ADAS-cog和海马MRI测量的数据表明troriluzole对早期AD患者具有潜在疗效，但仍需其他分析和生物标志物数据所提供的信息以确定是否有必要针对早期AD进行进一步研究。Troriluzole是Biohaven研发的第3代前体药物，能够调解谷氨酸，主要作用是通过加强胶质细胞上兴奋性谷氨酸转运体的表达和功能，增加突触中谷氨酸的重摄取，以减少突触中谷氨酸水平。在该研究中，受试者每日服用troriluzole 280mg的耐受性良好，与之前的研究结果一致。这不是Troriluzole的首次失利。去年，在为期12周的一项II/III期强迫症研究中，troriluzole同样未能达到其主要终点，并且在广义焦虑症的临床III期研究也以失败告终。虽然，Biohaven首席执行官Vlad Coric博士表示，正在等待更多的生物标志物数据和其他次要分析数据，以帮助确定troriluzole是否可使早期AD患者获益。但总的来说，成功的希望已经渐行渐远。4. Bintrafusp alfa治疗NSCLC的III期研究1月20日，德国默克与合作者葛兰素宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）的III期（INTR@PID Lung 037）中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体Keytruda。在独立数据监测委员会的建议下，德国默克决定终止该项研究，因为该研究不太可能达到共同主要终点，特别是无进展生存期。INTR@PIDLung 037研究是一项多中心、随机、开放、对照研究，旨在评估M7824 vs帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的疗效。共招募了584例受试者，分别接受每2周静注M7824 1200 mg或每3周静注帕博利珠单抗200mg治疗，直至疾病进展。主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期和总生存期。M7824是一种双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。该产品目前仍有多项临床研究仍在进行，包括子宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌、BTC等。5. GSK2831781治疗活动性溃疡性结肠炎的II期研究1月22日，澳大利亚生物技术Immutep发布消息称，其合作伙伴之一葛兰素史克的研发小组已经停止GSK2831781在活动性溃疡性肠炎的II期概念验证研究。葛兰素史克是在完成预定的期中分析并与数据评估委员会讨论后做出此决定，目前正在对功效和安全性数据进行进一步的报告，评估和分析，并对生物学机制进行评估，以确定GSK2831781开发计划的下一步。Immutep与GSK的合作仍然有效，GSK2831781源自Immutep的IMP731抗体，属于细胞毒性抗体，能够耗竭激活的T细胞，理论上可以用于治疗慢性的自身免疫性疾病，除被研究用于溃疡性结肠炎以外仍在其他自身免疫性疾病进行评估。GSK2831781也是在摩根大通会议上GSK强调的自身免疫领域及其他疾病的14个重要项目之一，也是继日前GSK宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在NSCLC失利后的又一项失败研究。在两个失利研究之间，1月21日FDA批准了GSK长效、可注射的HIV药物Cabenuva，算是对GSK在接连失利中最大的安慰了。LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG-3可与MHC II分子结合，下调T细胞的活性。同时，LAG-3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG-3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。2011年1月6日，GSK与Immutep达成协议，获得GSK2831781的全球独家开发权益，交易总额6400万英镑（1亿美元，包括首付款和里程金）。若未来产品上市，GSK则还需另外支付销售版税。而GSK负责与GSK2831781的临床开发和商业化相关的所有费用。Immutep是开发用于治疗肿瘤和自身免疫疾病的LAG-3免疫疗法的先驱企业，除了授权给GSK的GSK2831781之外，还有另外3款在研的核心LAG-3产品，包括first in class的抗原呈递细胞（APC）激活剂Eftilagimod Alpha（LAG-3融合蛋白，与辉瑞、默沙东、亿腾景昂有合作）、肿瘤方向的ieramilimab（已将全球权益授予诺华），以及拟用于自身免疫疾病的LAG-3激动剂IMP761。GSK此次终止GSK2831781的溃疡性肠炎II期项目不会影响到Immutep另外3款产品的开发计划。
