不可思议！化疗与免疫治疗都有心血管毒性 联手后毒性无增反减小
近年来，免疫治疗在转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）治疗中的地位稳步提升。不论是“元老”化疗，还是“新秀”免疫治疗，心脏毒性都是令人揪心的问题。两种药物联合，会不会使心脏毒性加倍？2020年12月，美国学者发表在《Lung Cancer》一项研究否定了这种担心，并意外发现两种药物联合心血管毒性还有所消减。
化疗药物的心脏毒性，一直令人关注，尤其是老年人或有其他合并症患者，其可能是晚期癌症患者或癌症幸存者死亡的主要原因之一。部分化疗药物的心脏毒性，会在患者治疗期间急剧恶化，且不可逆。急性心脏毒性可表现为心悸或危及生命的心律失常，也可能是永久性心肌病或心衰。
除药物作用外，给药频率、蒽环类药物累积剂量、高龄、女性、既往心血管疾病（CVD）和纵隔辐射等，都是已知的心血管毒性风险因素。
近年来，免疫治疗在许多癌症治疗中的应用日益增多。由于宿主免疫反应状态增强，已有一些心肌炎、心肌病和心衰病例报道，有些情况下甚至可能致命，所以免疫治疗也有心脏毒性。据报道，ICI引起的心脏毒性发生率约为0.06%～2.4%，尤其是联合应用免疫治疗药物时。尽管可能影响严重，但免疫治疗相关心血管毒性总体发生率较低。
化疗免疫治疗都有心血管毒性，两药联合会不会毒性加倍雪上加霜？尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICI）在肺癌中的应用日益普遍，但对于ICI联合化疗对晚期NSCLC造成的心脏毒性具体几何，尚缺乏文献报道。
发表在《Lung Cancer》的该研究，在mNSCLC患者中探讨了传统化疗中加入ICI的心血管毒性。
这是一项对SEER-Medicare数据库（可代表34%的美国人口）的回顾性研究。纳入2013年～2015年新诊断的≥65岁的mNSCLC患者。
患者分为两个队列：一个队列仅接受传统化疗（对照组），另一个队列在传统化疗基础上添加ICI（研究组）。主要终点为研究组对比对照组新发心血管毒性的风险比（HR）。
识别出6405例患者，5730例仅接受化疗，675例接受化疗+ICI。
结果显示，在接受ICI+化疗的患者中，所有心血管毒性的风险比为0.81（95%CI：0.72～0.91，p=0.0003）。
亚组分析中，急性冠脉综合征风险比为0.82（95%CI：0.64～1.05，p=0.10），心衰为0.74（95%CI：0.62～0.88，p=0.0007），心律失常为0.72（95%CI：0.63～0.82，p＜0.0001），心脏传导阻滞为0.48（95%CI：0.30～0.76，p＜0.0001）。
两个队列间心肌病、心包炎和心肌炎风险无显著差异。有合并症、心脏病史及75岁以上患者，风险较高。
总之，本研究结果再次证实，化疗联合ICI是安全的，不会导致心血管毒性增加，反而风险较低。
该研究在一个可代表真实世界的队列中，直接比较了ICI联合化疗与仅化疗的心脏毒性，不同于按照方案严格监测的临床研究。ICI介导的免疫性心肌炎是一种类效应，据报道发病率为0.06%～2.4%。但在化疗联合ICI对整体心脏毒性的影响，尚不清楚。
考虑到mNSCLC患者常有CVD风险因素，如吸烟和高龄，有必要对所有mNSCLC患者评估CVD风险。癌症免疫治疗学会（SITC）建议基线时检查心电图，其他则建议根据症状开展检查和管理。ASCO免疫相关不良事件的管理临床实践指南，也建议进行基线心电图检查，不建议额外进行其他检查或通过常规心脏生物标志物监测ICI相关的免疫心脏毒性。欧洲心脏病学会（ESC）提倡基线时进行评估，且心脏病学和肿瘤学专业人士紧密合作来预防、筛查和管理癌症患者的心脏毒性。ICOS则倡导心脏病专家和肿瘤专家组成多学科团队，预防和治疗癌症治疗期间的心脏毒性。
本研究周期相对较短，多年后出现的长期心脏毒性也值得关注。AHA建议对幸存者进行心脏康复治疗。ASCO临床实践指南建议调查癌症幸存者的潜在长期毒性，高危患者要密切监测和筛查。
根据本研究结果，研究者认为，对于mNSCLC患者，从心脏毒性的角度来看，化疗联合ICI相对安全。高龄、既往有CVD或其他合并症的患者，在开始ICI前评估心脏功能能获益。在其他多数情况下，以症状为导向开展检查和管理最为合理，正如SITC和ASCO所推荐。曾发生心脏毒性或心脏毒性风险高的长期幸存者，应由包括心脏病专家和肿瘤专家在内的多学科团队进行管理。
（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Lung Cancer. 2020 Dec;150:172-177.
Cardiovascular toxicity in patients treated with immunotherapy for metastatic non-small cell lung cancer: A SEER-medicare study: CVD outcomes with the use of ICI in mNSCLC
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33186859/