降糖药必修课心血管安全性 埃格列净的表现如何？
近年来，心血管安全性是降糖药的“必修课”。而新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂有良好的心血管保护作用，引起了全球的关注。2020年10月，美国、德国和加拿大学者发表在《N Engl J Med》的埃格列净疗效和安全性评估心血管结局试验（VERTIS CV），交上了埃格列净的心血管安全性答卷。
心血管疾病是2型糖尿病患者疾病和死亡的主要原因。反之，2型糖尿病也是心衰和肾病进展的主要风险因素。既往研究评估了SGLT2抑制剂对心血管和肾脏结局的影响，结果一致显示，对于某些结局，如心衰住院和肾脏疾病进展，SGLT2抑制剂一致获益。
埃格列净是一种口服选择性SGLT2抑制剂，已获得美国食品和药物管理局（FDA）和其他国家监管机构的批准，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。FDA还强制性要求，新的降糖药物（包括SGLT2抑制剂）必须开展试验评估心血管安全性。埃格列净疗效和安全性评估心血管结局试验（VERTIS CV），评估了埃格列净对心血管和肾脏结局的长期影响。
发表在《N Engl J Med》的该项多中心、双盲试验，将合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者随机分配，接受埃格列净5 mg或15 mg抑或安慰剂，每日一次。
将埃格列净两个剂量组的数据合并进行分析，首要目的为相比安慰剂，埃格列净在首要结局——严重不良心血管事件（心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中组成的复合结局）具有非劣效性。非劣效性界值为1.3（主要不良心血管事件风险比[埃格列净vs安慰剂]的95.6%置信区间[CI]）。第一个关键次要结局为心血管原因死亡或心衰住院组成的复合结局。
共有8246例患者接受了随机分组，平均随访3.5年。
在8238例至少接受过一剂埃格列净或安慰剂的患者中，埃格列净组5493例患者中的653例（11.9%）发生主要不良心血管事件，安慰剂组为2745例患者中的327例（11.9%）（风险比，0.97；95.6%CI，0.85～1.11；非劣效性P＜0.001）。
埃格列净组5499例患者中的444例（8.1%）发生心血管原因死亡或心衰住院，安慰剂组为2747例患者中的250例（9.1%）（风险比，0.88；95.8%CI，0.75～1.03；优效性P=0.11）。
心血管原因死亡风险比为0.92（95.8%CI，0.77～1.11），肾脏原因死亡、肾脏替代治疗或血清肌酐水平加倍的风险比为0.81（95.8%CI，0.63～1.04）。
54例接受埃格列净5 mg的患者（2.0%）、57例接受15毫克mg的患者（2.1%）和45例接受安慰剂的患者（1.6%）截肢。
因此，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中，在严重不良心血管事件方面，埃格列净非劣效于安慰剂。
在这项涉及合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者研究中，当添加指南推荐的二级预防治疗时，在严重心血管不良事件方面，埃格列净不劣于安慰剂。但心血管原因死亡或心衰住院发生率（第一个关键次要复合结局）在试验组之间没有显著差异。因此，根据预先设定的分层检验方案，没有对其他结局进行进一步的统计检验。
尽管既往的SGLT2抑制剂心血管结局试验中许多（但不是所有）终点都达到了显著性，但这项研究中为什么没有达到显著性，尚且没有明确的解释。该研究中的动脉粥样硬化性心血管疾病患者试验人群与先前试验大体相似，严重心血管不良事件发生率约为每年4%。与之前的试验相比，VERTIS CV研究中所用SGLT2抑制剂剂量相似，在糖化血红蛋白水平、体重和血压方面作用相似。然而，研究之间存在一定差异，这可能解释了结果上的一些差异。近年来强化二级预防治疗的长期趋势，该研究中的作用可能会比早期的试验作用更大。埃格列净对SGLT2的选择性高于SGLT1，类似于恩格列净，但不能排除是这类药物之间的差异导致了结果的差异。当然，也有可能个体药物之间的实际效果是相似的。
虽然心衰住院治疗这一次要结局没有进行统计学检验，但危险比和置信区间以及这些判定事件的时间进程的指标，与之前SGLT2抑制剂试验中观察到的效果一致。
相反，VERTIS CV研究中没有观察到埃格列净对肾脏复合结局（肾脏原因死亡、肾脏替代治疗或血清肌酐水平翻倍）有显著的益处，而先前对其他SGLT2抑制剂研究均一致显示蛋白尿和临床肾脏综合结局风险降低。但是，各研究间肾终点定义不同，因此有必要使用不同的终点对该研究进行进一步的分析。
埃格列净的不良事件与SGLT2抑制剂类药物的已知风险一致。正如预期，任何一个埃格列净剂量组的女性和男性生殖器霉菌感染发生率都高于安慰剂组。任何一个埃格列净剂量组中接受截肢手术的患者百分比在数字上（但并不显著）都高于安慰剂组，并且任何埃格列净剂量组的糖尿病酮症酸中毒患者百分比高于安慰剂组（未进行统计检验）。
总之，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中，对于严重不良心血管事件，埃格列净是安全的。
（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435.
Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32966714/