Sci Adv | 注射免疫原让冷肿瘤变热

免疫疗法已显示出巨大的前景。然而，他们对多种类型癌症的反应率很低。中山大学与马萨诸塞州总医院（MGH）的研究人员试图确定致癌物暴露对癌症发展的影响。他们发现了暴露于某些致癌物的细胞是如何产生免疫原性的，以及如何利用这种暴露来治疗乳腺癌和其它上皮性癌症。

这一中山大学与马萨诸塞州总医院合作的研究结果发表在《Science Advances》杂志上的一篇题为“CD8 T cell immunity blocks the metastasis of carcinogen-exposed breast cancer”的论文中。

研究人员写道：“致癌物暴露与癌症免疫原性之间的联系尚不清楚。为了确定致癌物暴露对乳腺癌发展的影响，我们在青春期和乳腺肿瘤发生之前，用单次口服剂量1mg DMBA或橄榄油（载体）治疗PyMT小鼠。在DMBA或橄榄油治疗后，每周监测小鼠是否有任何乳腺癌发展迹象。”

研究人员发现，这种机制包括刺激被称为趋化因子的小蛋白的释放，这些小蛋白将CD8 T细胞募集到肿瘤部位以阻止转移，从而有可能增强新一代免疫疗法的有效性。

CD8 T细胞是抗肿瘤免疫的主要驱动因素，能有效地攻击暴露于环境致癌物的细胞。

在小鼠研究中，团队首次证明了致癌物暴露的另一个后果，即通过吸烟、紫外线和污染等有害环境因素对细胞的非遗传性改变，具有重要的免疫学意义。

“这一发现特别重要，因为它可以为DNA方法不实用的治疗干预打开大门，因为没有临床医生想在癌细胞中引入更多的基因突变仅仅是为了使它们更具免疫原性。”Demeri解释说，“我们了解到，如果有另一种与致癌物暴露相关的免疫原性元素，独立于突变的存在，甚至与突变的存在互补，那么你可以将该因子输送到一个'冷’肿瘤中，使其变'热’，这意味着它将会变得具有免疫原性，并对免疫疗法产生反应。”

这种因子是一种被称为CCL21的趋化因子。“正如之前的工作所表明的那样，CCL21通过其信号传导，招募浸润肿瘤的CD8 T细胞，并与显著降低远处转移的相对风险相关。”第一作者、MGH癌症免疫中心、MGH皮肤生物学研究中心、中国中山大学孙中山纪念医院泌尿外科的研究人员Kaiwen Li医学博士补充说，“CCL21不仅能诱导抗肿瘤免疫反应以防止转移，而且能克服肿瘤中其他被称为Tregs（免疫抑制调节性T细胞）的免疫细胞对CD8 T细胞的抑制作用。”

研究人员报告说，将CCL21注射到肿瘤中，可能能够将冷乳腺癌转变为对当前免疫疗法有反应的热肿瘤。

“我们希望研究人员能够利用这些发现，为癌症免疫学的研究开辟更广阔的领域。”Demeri强调说，“具体而言，需要进行研究，以确定各种类型癌症中由环境致癌物诱导的各种细胞因子和趋化因子，目的是利用最有效的抗肿瘤免疫介质。”