做过全合成的人都知道，全合成很多时候就是费力费时！在这个生命至上，时效为王的时代，如何节省时间，高效完成全合成，是一个具有重要意义的问题。早些时候，小编带领大家学习过抗流感药物——奥司他韦研究进展（点击阅读详情），文中也介绍了该药物高时效地合成方法：只需60分钟，经历5步反应，完成目标化合物的高效合成。此次，我们跟随Yujiro Hayashi教授发表在JOC上的一篇Perspective，深入认识时间经济的全合成原文详见DIO：10.1021/acs.joc.0c01581Tamiflu，中文名为达菲，即奥司他韦磷酸盐（(−)-Oseltamivir Phosphate），该化合物主要适应症为用于成人和1 岁及1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。迄今为止，科学家开发了有非常多的全合成路线，用于该化合物的合成。作者选择了8条具有代表性的在文中做说明，小编则从中挑选几条作为说明。E J Corey不仅是全合成泰山北斗类人物，而且因其理论成就而荣获诺贝尔化学奖。他带领团队开发的Tamiflu合成路线如下图所示：
整个全合成过程需要经历12个反应步骤，并且需要使用到7次柱色谱进行纯化，总收率为28%，相对于如此长的路线而言还是比较令人满意的。但是，完成整个合成路线，反应时间就长达72小时35分钟！这还不包括每个步骤之间可能存在的停工间隔。如果考虑人员作息，那么完成这么多步骤的全合成，即使是非常顺利的情况下，少则十天，多则数月都是有可能的。很显然，这样的路线，在考虑生产时效情况下，是非常的不经济的。
接下来，我们再看看Fukuyama团队开发的合成方法：
他们以吡啶为底物，通过一些巧妙的官能团化方法，最终以15步反应，包括6次柱色谱纯化和3次重结晶操作，以总收率6%制备得到目标化合物Tamiflu。相比Corey的合成方法而言，合成步骤增加了，产率下降明显。除去两个未报道所需反应时间的步骤，总用时为37小时，这个方面显示出部分优势。但是，鉴于总收率显著下降，优势不明显。
最后，我们学习一下Watts采用的流动化学方法：
采用了流动化学装置，通过流动化学方法制备，反应时间得以极大地缩短，除了第一步酯化操作需要耗时8分钟外，其他大部分步骤仅需以十秒记，即可高效地实现转化和反应。最后，总共经历10个反应步骤，总的反应时间缩短为11.5分钟，总收率提高到50%。显而易见，流动化学方法的应用，极大地提高了反应的速率，并且在缩短时间的同时可以起到提高产率的作用。Oseltamivir，这是Tamiflu未制备成磷酸盐的化合物形式。至于该化合物的全合成，相比于Tamiflu而言就是少了一个成磷酸盐的步骤。关于该化合物合成时效性介绍，在此省略。如果需要了解的读者，一方面可以阅读原文，另一方面可以通过小编早期报道（点击阅读）了解。
Corey Lactone，这是合成前列腺素的关键手性中间体，完成该化合物的高效对应选择性合成，具有重要经济价值。
同样的，我们首先通过Corey团队开发的方法，进行了解：
Corey非常喜欢DA反应，因此在该合成路线中也采用了这个策略，构建后续所需的环戊环骨架，经过共10个步骤，以报道总收率41%完成Corey内脂的合成。该合成路线，总耗时为大于44小时。
接下来，请看Hayashi等人开发的时效合成方法：
Hayashi等人设计了一锅法，连续进行5步反应，最终仅需通过一次柱色谱纯化，总收率50%制备得到Corey lactone。并且在控制整个过程反应时间方面，缩短到152分钟，约两个半小时！
从44小时缩短到两个半小时！产率从44%提高到50%，纯化操作从6次减少为1次！这些，都是非常显著的提高。
Ibuprofen，布洛芬，为解热镇痛类，非甾体抗炎药。本品通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。这个解热镇痛药物，相信广大读者都是耳熟能详的了。并且，使用过的人也不在少数。有时候，头痛发热啥的，来上一颗，别说还真的挺管用。
由于这个化合物结构相对简单，因此合成步骤也非常简短：从市售的原材料出发，只需要经过三个步骤，即可完成目标化合物Ibuprofen的合成。但是，就是这么简短的三个步骤，还是需要经过两次蒸馏和一次重结晶进行纯化，并且收率只是中等67%。整个路线，合成所需时间为16小时。McQuade等人开发了连续流动化学方法进行合成：
通过三个连续流动反应步骤，只需要10分钟，即可完成Ibuprofen的合成。，最后，经过一次重结晶，以51%总收率制备得到纯化后产品。虽然产率相比前者略有下降，但是时效性得到了极大提升。接下来，我们在看看来自麻省理工的Jamison团队：
他们同样是采用流动化学方法，反应过程中，加入了膜分离步骤，同样经过三个流动反应，但是每个步骤仅需1分钟，最终总合成路线只需要3分钟，即可完成目标化合物的合成。该合成路线不仅极具时效性，而且收率提高到83%！从上述可知：
1）流动化学由于微通道反应的高效性，可以达到节时高产的目的
2）通过设计合理的反应条件，通过一锅法多步骤反应，也可以达到节约时间和提高产能的作用
当然，总体上而言，流动化学方法相比传统的锅式（Pot）反应，具有很多优点，值得深入研究和不断发展
