Cryptotrione的全合成-黄乃正团队新作
引言
图片来自 ACIE
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根据逆合成解析思路，作者以3,4-二甲氧基苯乙酸11出发，首先依据文献方法，完全成了α-炔丙基-β-酮酸酯11a（S4）的合成：
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随后，作者通过选择性不对称还原酮（S4-S12）、硅醚化和DIBAL-H还原脂基至醛（S12-S13）、Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化反应（S13-S14）以及再次DIBAL-H还原脂基生成醇并用酰基保护，完成构建螺环的前体化合物12a、12c和12e的合成：
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前体化合物12b则由S12经过类似的转化方法进行制备，12d可以由12e通过脱保护、再甲基醚化进行转化合成：
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获得构建螺环的前体化合物后，作者进行相应烯炔环化异构化研究：
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结果发现，四氯化铂（PtCl4）催化该反应效果最佳，在1,4-二氧六环溶剂中，100 oC条件下反应4小时，结果期望构型产物比副产物大于30:1，收率达到75%。随后，作者在15 g规模，尝试了115 oC条件下延长反应时间至7小时，虽然产率略有下降（71%），但是期望化合物占比更多（>86:1）。
完成了关键螺环化合物的制备，作者继续探索后续官能团化：
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螺环13e在TBAF作用下脱去三异丙基硅基（TIPS），再在Pd/C催化下进行环内烯烃催化加氢，得到醇14，两步收率76%。对于醇14还进行了X-射线单晶衍射确证结构
醇14经过Dess-Martin氧化为相应的酮，在LDA作用下与香叶基溴发生酮α-位烷基化反应，制备得到二烯酮15，作者尝试通过柱层析分离酮15的混合物，结果由于该化合物不稳定，容易分解，证明该化合物不宜通过柱色谱进行分离，两步收率71%，非对应异构体比例为50:50
二烯酮15经过L-selectride在低温条件下发生对应选择性还原，获得顺式醇17为主的产物(dr = 13:1)，不过产率仅33%，基于回收底物产率也不到一半（48%）。
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为了使多烯醇17在酸性条件下保持稳定，防止其发生阳离子-烯烃环化，作者将其羟基高收率地转化为乙酸酯，其羟基和多烯都在其侧：
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探索了一系列Lewies酸催化，发现Bi(OTf)3可以获得最佳结果，期望环化异构化产物18分离收率达到58%，同时还有部分未与苯环进行环化的产物18a（15%），研究表明，该副产物在相同的反应条件下，能够以大于30%的转化率转变为所需产物18。
随后，在DMF和六氟异丙醇混合溶剂中，通过NBS对苯环进行溴化，结果分离收率为53%（69% brsm）
获得溴代苯19后，作者希望直接进行异丙基化：
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遗憾的是，尝试了多种条件，均以失败告终。因此，只能设法通过间接办法分步进行异丙基化
作者选用了Stoltz开发的条件，溴19顺利发生Suzuki-Miyama偶联，以80%收率得到烯烃20
烯烃20经过DIBAL-H还原，以及Pd/C催化氢化，顺利制备得到异丙基化的二醇21，两步收率高达91%
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二醇21上的伯醇在温和条件下氧化为相应的醛，随后再发生Knoevenagel偶联，得到不饱和羧酸酯22
初步研究中，22与高烯丙基溴化镁(22a)在CuI存在下，发生共轭加成生成23及其异构体，非对映选择性较差。当2个当量Li2CuCl4作为铜源，在-78℃下有20个当量高烯丙基溴化镁(22a)存在时，以80%的收率顺利地获得了预期的共轭加成产物23（dr 20:1）。采用类似的方法，可以制备得到高烯丙基24。
化合物23经过氢化锂铝还原、选择性对甲基本磺酰基化、氢化取代等三步反应，以30%收率获得烯烃6。
随后，二甲基化的烯烃6在碱性条件下，生成二羟基中间体，该中间体不能在空气中自发氧化，因此，通过二氧化锰(MnO2)氧化得到对醌6a，该化合物无需纯化，直接在Wacker氧化条件下进行端烯氧化，生成最终目标化合物cryptotrione 1
此外，7'-epicryptotrione (25)在前体24基础上，经过5步反应，以18%收率顺利制备得到。
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评述
作者通过对复杂多萜烯类化合物cryptotrione 1结构的合理解析，提出了一条有效的合成路线。
该路线以铂催化烯炔环化异构化和多烯环化策略为核心，经过多步的官能化转变，完成了目标化合物cryptotrione 1的全合成。
同时，作者以前体22为共同化合物，完成了化合物7'-epicryptotrione (25)的合成。