帕金森病和阿尔茨海默病病灶在大脑 病因可能在肠道
肠道和大脑，貌似一个天南一个地北。可越来越多的研究提示，肠道和大脑关系密切，休戚相关。2020年2月，发表在《ACS Chem Neurosci》的一项荟萃分析显示，两大最常见的神经退行性疾病——帕金森病和阿尔茨海默病，病灶在大脑，病因却可能在肠道，五种肠道疾病，如便秘、腹泻、小肠细菌过度生长（SIBO）、肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD），以及幽门螺杆菌感染与之密切相关。
目前，帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。它是一种伴有认知障碍的运动功能障碍类疾病，在全球范围内发病率正在迅速增加。根据帕金森病基金会的数据，目前有超过1000万帕金森病患者。据估计，仅在美国，帕金森病每年的医疗花费就超过500亿美元，预计还将随着新帕金森病病例的快速增加而增加。
阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因。根据世界卫生组织数据，全世界有近5000万痴呆患者，估计每年相关的医疗费用为8180亿美元。此外，痴呆已成为全球致残的主要原因之一。
帕金森病和阿尔茨海默病的诱发因素包括衰老、遗传因素、饮食因素、生活方式、胃肠道功能障碍和环境污染，这些因素与疾病的预防和治疗密切相关。随着人口老龄化和平均寿命的增加，神经退行性疾病发病率的急剧增加已成为全球公共卫生系统的挑战。随着阿尔茨海默病和帕金森病疾病负担的增加，其病因、预防和治疗已成为认知神经科学的关键研究课题。
常见的肠道疾病包括但不限于小肠细菌过度生长、便秘、腹泻、肠易激综合征和炎症性肠病。这些肠道疾病可引起一些严重的症状和炎症反应。最近的研究发现，这五种肠道疾病的发生与帕金森病相关。肠道功能障碍可以通过脑-肠轴影响中枢神经系统，从而触发帕金森病的发病，大脑和肠道之间存在双向连接，在肠道疾病和神经系统疾病的联系中起着重要作用。
相比之下，很少有研究考察阿尔茨海默病与小肠细菌过度生长、便秘或腹泻的相关性。一些研究表明，肠易激综合征和炎症性肠病可能会增加阿尔茨海默病的风险。然而，这些研究还处于早期阶段，尚未探讨脑-肠轴参与阿尔茨海默病发病的潜在机制。
除了肠道疾病之外，一些研究还发现，肠道微生物群组成的某些改变可能会增加患帕金森病和阿尔茨海默病的风险。大多数有关机制的研究都强调，肠道菌群结构和丰富度的异常变化与神经系统疾病有关。例如，小肠细菌过度生长是帕金森病患者常见的肠道功能障碍，细菌群体有特征性变化。具体来说，幽门螺杆菌的过度生长和普雷沃杆菌丰度的减少，与帕金森病和阿尔茨海默病都有联系。此外，一些研究已经证明，肠道细菌与帕金森病和阿尔茨海默病的进展有关。尤其有研究表明，肠道微生物代谢物在改变肠道激素、神经元和神经递质功能中发挥作用，从而影响大脑功能。肠道细菌及其代谢物可诱导肠道炎症，导致多种炎症因子的释放，并可通过血脑屏障进入大脑并促进神经炎症。
值得注意的是，最近的一些研究已经揭示了幽门螺杆菌与帕金森病和阿尔茨海默病的关系。然而，日本的一项研究发现，阿尔茨海默病患者和对照组之间的幽门螺杆菌感染率没有差异。而神经退行性疾病与其他肠道细菌如乳杆菌和大肠杆菌之间的研究也有限。
幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性菌，通过口腔传播，通过十二指肠引起感染。全球大约50%的人口都感染幽门螺杆菌，而发展中国家的感染率超过70%。幽门螺杆菌与胃、心血管、神经、皮肤病、产科、免疫和代谢性疾病有关。幽门螺杆菌感染可能会增加帕金森病或阿尔茨海默病的风险，但现有的证据并不一致。有很多研究支持幽门螺旋杆菌与帕金森病和阿尔茨海默病风险增加呈正相关。
虽然有一些实验和临床证据，但将肠道细菌作为帕金森病或阿尔茨海默病的特定生物标记还为时过早，不过，改变肠道细菌和改善肠道疾病症状的巨大潜力，为帕金森病或阿尔茨海默病的治疗干预提供了新的途径。
发表在《ACS Chem Neurosci》的该项荟萃分析，考察了阿尔茨海默病和帕金森病与五种肠道疾病的相关性。
在PubMed上检索截至2018年9月发表的相关文章。在最初筛选的2121篇相关文章中，有56篇符合纳入标准。
提取由五种肠疾病和幽门螺杆菌感染引起的帕金森病和阿尔茨海默病风险的数据，并使用固定或随机效应模型来汇总单个研究的比值比（ORs）以及95%置信区间（CI）。
所有类型肠道疾病帕金森病风险增加的合并OR为3.36（95%CI：2.70～4.17）。每个类别的ORs如下：便秘，4.05（95%CI，3.24～5.06）；炎症性肠病，1.16（95%CI，0.89～1.52.）；肠易激综合征，1.75（95%CI。，0.55～5.56）；小肠细菌过度生长，5.15（95%CI，3.33～7.96）；腹泻，1.27（95%CI，0.28～5.75）。
所有类型肠道疾病阿尔茨海默病风险增加的合并OR为1.52（95%CI，1.09～2.13）。
肠易激综合征和炎症性肠病的OR分别为1.42（95%CI为1.02～1.99）和2.40（95%CI为1.00～5.76）。
帕金森病和阿尔茨海默病患者幽门螺杆菌感染的风险估计分别为：OR 1.65（95%CI为1.43～1.91）和OR 1.40（95%CI为1.12～1.76）。
因此，这些发现表明，帕金森病和阿尔茨海默病与肠道疾病显著相关。应评估幽门螺杆菌在帕金森病或阿尔茨海默病发生中的负面作用，以便为帕金森病和阿尔茨海默病的诊断和治疗提供新的线索。相关部门应定期检查居民的肠道状况，并扩大健康计划以改善肠道健康，以防止潜在的神经系统疾病。
一些研究表明，帕金森病和阿尔茨海默病的发病率与地理位置有关，可能是由于经济发展和生活方式有差异。
许多研究表明，神经内分泌系统、免疫系统、肠神经系统、迷走神经、胃肠激素、炎症因子和神经递质参与脑-肠-微生物群轴的调节。因此，由肠道疾病和肠道细菌感染引起帕金森病和阿尔茨海默病的发病机制，值得深入探讨。
以上荟萃分析表明，帕金森病和阿尔茨海默病都与幽门螺杆菌感染有强烈的正相关性，其中帕金森病的OR高于阿尔茨海默病。这种差异可以归因于疾病之间发病机制的差异。一方面，肠道幽门螺杆菌进入血液循环后被输送到大脑中，从而被单核细胞吞没。这可能会破坏血脑屏障，导致脑细胞释放炎症因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、活性氧和活性氮，导致神经元变性。幽门螺杆菌还能增加Aβ1-42和Tau蛋白磷酸化，从而触发或加重阿尔茨海默病。
另一方面，幽门螺杆菌感染可通过血液循环途径引起神经元氧化应激和炎症反应，使黑质多巴胺能神经元丢失，从而加重帕金森病病理。此外，幽门螺杆菌感染可诱导α-糖核蛋白聚集并激活微胶质细胞产生促炎细胞因子，如IL-1β，导致炎症，该炎症可能进一步加剧多巴胺能神经元的退化。而小肠细菌过度生长和幽门螺杆菌感染之间的协同作用也加重了帕金森病。
这些发现提示，帕金森病和阿尔茨海默病的发病诱因从肠神经系统（ENS）开始，并延伸至中枢神经系统。还需要进一步的研究来阐明脑-肠-微生物轴在帕金森病和阿尔茨海默病发生中的具体机制。
总的来说，荟萃分析结果表明，幽门螺杆菌通过氧化应激和炎症导致了帕金森病或阿尔茨海默病的病理过程。然而，需要更全面和更详细的研究来验证该发现。
总之，本荟萃分析发现，便秘、腹泻、小肠细菌过度生长、肠易激综合征、炎症性肠病以及幽门螺杆菌感染患者出现帕金森病或阿尔茨海默病的风险增加。研究人员推测，肠道环境的异常变化会通过脑-肠轴诱发神经退行性疾病。
因此，肠道疾病患者应更加注意身体的变化，并寻求专业人士的建议，以减少神经退行性疾病的风险。另外，建议卫生部门应制定健康政策，监测易感人群的肠道健康状况，以预测和预防神经系统疾病的发生。
（选题审校：刘爽 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
ACS Chem Neurosci. 2020 Feb 5;11（3）:395-405.
Association of Intestinal Disorders with Parkinson's Disease and Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31876406/