PD-1之外，值得关注的12个医保谈判品种
2020年的医保谈判结果即将揭晓。除了万众瞩目的7个PD-1品种，还有哪些值得我们关注呢？在此列举一些仅供参考。
NO.1 PCSK9抑制剂——阿利西尤单抗、依洛尤单抗
PCSK9中文全称“前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9 型”，是他汀类药物之后最可靠的降脂药靶点。PCSK9能够与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，也称坏胆固醇）的能力。安进的Repatha（依洛尤单抗）和赛诺菲的Praluent（阿利西尤单抗）于2015年7月分别在欧盟和美国获批，前者首选适应症是罕见病纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH），后者则从大适应症动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）切入。
依洛尤单抗于2018年7月被NMPA通过优先审评批准用于治疗成人或12岁以上HoFH，之后又获批用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常，以及治疗动脉粥样硬化性心血管疾病；阿利西尤单抗于2019年12月被NMPA通过批准用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件预防以及原发型高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常中降低LDL-C水平的治疗。
定价方面，阿利西尤单抗目前在国内的价格为1888元/75mg，每2周皮下注射75mg，如果患者需要更大幅度降低LDL-C，可调整至最大剂量（每2周150mg）；按此计算，一个普通患者年使用费用4.9万元。依洛尤单抗目前在国内的价格为1298元/0.14g，对于HoFH患者，需每月注射0.42g；按此计算，患者年使用费用为4.67万元。两者年使用费用不相上下。
市场表现方面，阿利西尤单抗2019年全球销售额为2.58亿欧元，2020上半年全球销售额达1.46亿欧元；依洛尤单抗2019年6.61亿美元收益，2020年上半年销售额4.29亿美元。
NO.2 抗体偶联药物——恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗
抗体偶联物（ADC）的优势在于既有抗体药物的精准靶向作用，又有小分子细胞毒药物的强力杀伤作用，相当于给破坏力强的小分子装上了精准制导的弹头，因此也被业内形象比喻为“生物导弹”。
由罗氏和ImmunoGen共同研发的恩美曲妥珠单抗是将靶向HER2的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过硫醚连接子MCC连接而成，于2020年1月获NMPA批准上市，商品名Kadcyla，是我国首个获批上市的ADC药物，适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，其中约25%~30%乳腺癌存在HER2过表达。恩美曲妥珠单抗是继曲妥珠单抗、帕妥珠单抗之后，罗氏推出的巩固了其在HER2的霸主地位的又一款重磅产品。这3款重磅药物已改变了HER2阳性乳腺癌的治疗模式。
恩美曲珠单抗上市两个规格，在国内价格分别为19282元/100mg，27633元/160mg，给药剂量为3.6mg/kg，每3周一次，早期乳腺癌患者需接受18个周期治疗。按此计算，一个普通成年患者（60kg）一疗程治疗费用接近84万元。2019年11月28日，曲妥珠单抗成功通过国家医保谈判续签，帕妥珠单抗也于2019年首次进入国家医保，恩美曲珠单抗通过谈判进入医保也极有可能。
继恩美曲珠单抗之后，NMPA于2020年5月12日批准了第二款ADC药物，由武田制药开发的注射用维布妥昔单抗。这是一款由靶向CD30的单克隆抗体连接一种抑制微管的细胞毒药物（单甲基澳瑞他汀E，MMAE）组成，可在血液中稳定存在，精准杀灭表达CD30的肿瘤细胞的ADC。
维布妥昔单抗目前在国内的价格为22000元/50mg，患者每3周静脉注射1.8mg/kg，最多16个周期，则一个普通成年患者（60kg）年使用费用超过70万元。
NO.3 天价孤儿药——诺西那生钠
脊髓性肌萎缩症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。SMA发病率为1/10 000～1/6000，携带率为1/50～1/40，中国尚无SMA发病率的流行病学资料。
诺西那生钠注射液是一种反义寡核苷酸（ASO），可以改变SMN2前mRNA的剪接，从而增加完整长度SMN蛋白的产生。该产品由渤健（Biogen）研发，2016年12月首次在美国获批，是全球首个SMA精准靶向治疗药物。2019年2月，诺西那生钠注射液正式获得NMPA批准，用于治疗5q 脊髓性肌萎缩症(SMA)，并成为中国首个治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的药物。5q SMA是该疾病最常见形式，约占所有SMA病例的95%。
诺西那生钠注射液在国内目前售价为每支69.7万元，给药剂量为于第1天、14、28、63天给予4次负荷剂量，此后每4个月给予1次维持剂量。按此计算，一个普通成年患者年治疗费用约为420万元。该产品创下了中国药品售价的新纪录，除了少数将罕见病列入商业保险的城市，诺西那生钠注射液在国内属于完全自费药物。
NO.4 中国批准的首个双抗——艾美赛珠单抗
双特异性抗体（BsAb）是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，理论上可以发挥两种单抗联合的协同作用，是当下行业最热门的新药研发投资方向之一。Hemlibra（艾美赛珠单抗）是一款由罗氏/Chugai开发的重组人源化的IgG4双特异性抗体，其通过桥接凝血因子IXa和凝血因子X在体内模拟凝血因子VIIIa以恢复A型血友病患者的凝血功能。
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性疾病，已于2018年被我国收录《第一批罕见病目录》，在我国患病人数超过10万人，其中80%~85%的发病类型为A型血友病，此类患者因缺乏凝血因子VIII而导致血液不能正常凝固，易出现不受控和频繁的持续或自发性出血。
艾美赛珠单抗于2017年11月获得FDA批准，2019年便为罗氏贡献了13.8亿瑞士法郎的营收，2020上半年全球销售额也已超过10亿瑞士法郎。在我国，该药物于2018年12月被NMPA以临床急需用药通道加速批准用于含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血预防治疗，中文商品名为舒友乐立，是我国批准上市的首个双特异性抗体药物。
2019年11月，艾美赛珠单抗便首次进入国家医保谈判目录名单，但是最终未谈判成功。今年9 月，CDE公示拟将艾美赛珠单抗的第二个适应症上市申请纳入优先审评审批，受理适应症为不存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者（先天性凝血因子 VIII 缺乏）成人和儿童患者的常规预防性治疗。
据患者反馈：艾美赛珠单抗目前在国内的价格为8100元/30mg，推荐剂量为最初4周3mg/kg每周1次（负荷剂量），随后为1.5mg/kg每周1次（维持剂量），通过皮下注射给药。按此计算，一个普通成年患者（60kg）年使用费用接近136万元。高昂的治疗成本让诸多血友病患者望而却步，一些血友病患者组织倡议将其尽快纳入医保的呼声很高。
NO.5 肝癌一线治疗靶向药物——仑伐替尼
肝癌是全球第2大肿瘤死亡原因，每年的肝癌死亡患者大约75万例。全球每年新确诊的肝癌患者大约有78万例，其中80%新发于中国、日本等亚洲国家。肝细胞癌约占原发性肝癌的85%~90%。早期肝细胞癌的治疗方法较多，包括手术、射频消融、乙醇注射、化疗栓塞等，但对于不可手术切除的肝细胞癌，治疗选择非常有限，预后极差，医疗需求远未得到满足。
仑伐替尼是卫材和默沙东联合开发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。该产品于2015年2月以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。之后又获批治疗晚期肾细胞癌、肝癌、晚期子宫内膜癌。在我国，仑伐替尼于2018年9月获NMPA批准治疗肝癌，今年11月，治疗甲状腺癌的第2个适应症获批。仑伐替尼化合物专利将于2021年10月到期，目前国内已有8家仿制药企业处于申报上市状态。2019年仑伐替尼为卫材和默沙东分别带来了1120亿日元和4.04亿美元的营收。
仑伐替尼是继索拉非尼之后第二个获批一线治疗肝细胞癌的靶向药物，也是国内第二个上市的肝癌一线靶向治疗药物。仑伐替尼胶囊目前在国内售价为560元/4mg/粒，体重小于60kg肝细胞癌患者给药剂量为每次2粒，每日1次。按此计算，一个体重小于60kg成年患者年治疗费用约为41万元。
NO.6 国内首个CDK4/6抑制剂——哌柏西利
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例。晚期乳腺癌的形势更为严峻，每年新发10个患者就有1个被确诊为晚期，而且在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中也有30%~40%会发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的总体中位生存期仅有2-3年，5年生存率仅约20%，迫切需要创新治疗方案。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），是细胞分裂周期的关键调节因素，能够驱动细胞分裂。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。哌柏西利是一款辉瑞开发的CDK4/6抑制剂，能够通过抑制CDK4/6恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。
哌柏西利于2015年2月获FDA批准，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。自上市以来哌柏西利销售额持续增长，2019年为辉瑞贡献49.6亿美元的营收。
哌柏西利共有3种规格，分别为75mg、100mg和125mg，患者每日推荐剂量为125mg，每日1次，给药方式为连续服用21天，之后停药7天，28天为一个治疗周期。125mg的初次定价为1420元，按此计算，一个普通成年患者年治疗费用大约为38.7万元。
在我国，该药物于2018年7月获批，2019年国内销售额达6400万元。值得一提的是齐鲁、先声的哌柏西利仿制药也已处于报产阶段。因此，即使哌柏西利没有通过降价进入医保的打算，日后也将面临较大的集采风险。
NO.7 60年来首个红斑狼疮新药——贝利尤单抗
系统性红斑狼疮（SLE）是红斑狼疮各类型中最常见（约占70%）也是最严重的一种，临床表现多样，包括大面积的红色皮疹、发热、疼痛、肾脏损害、呼吸和神经系统受累等等。
贝利尤单抗是GSK开发的近60年来唯一一个，也是全球唯一一个可用于治疗儿童SLE的生物制剂。该产品于2011年3月获得FDA批准，用于治疗自身抗体阳性的成人SLE患者，之后又扩大适用人群至5岁以上儿科SLE患者。自上市以来贝利尤单抗销售额持续增长，2019年全球销售额达6.13亿英镑。在我国，该药物于2019年7月获NMPA批准上市，用于治疗自身抗体阳性的成人和儿童SLE患者。
贝利尤单抗目前国内售价为1976元/120mg，给药方式为按体重给药10mg/kg，前3次给药每2周注射1次，之后每4周1次，按此计算，一个普通成年患者（60kg）年治疗费用接近14.82万元。
NO.8 全球首个上市的IL-17A——司库奇尤单抗
银屑病目前在我国的发病率约为0.47%，患者人数超过650万，治疗需求远未被满足。银屑病起因复杂，是一系列炎性细胞因子和多条信号通路共同作用的结果。但随着疾病研究不断深入，科学家发现IL-17A是直接参与银屑病炎症产生及疾病进展的核心致病因子，在发病机制中发挥基石作用。
Cosentyx（司库奇尤单抗）是一种全人源IL-17A抑制剂，能特异性抑制IL-17A细胞因子过度表达而不妨碍其他细胞因子正常工作。该产品由诺华开发，于2015年1月获得FDA批准，目前还获批用于治疗头皮银屑病、脓胞型银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等适应症。作为全球首个上市的IL-17A单抗药物，司库奇尤单抗凭借其独特的作用机制、出色的临床数据、庞大的患者群体、未满足的临床需求于上市次年便突破10亿美元销售额，其2019年的销售额更是达到了35.51亿美元，成为诺华公司第一大单品。
在我国，司库奇尤单抗于2019年3月获NMPA批准，用于治疗成人中重度斑块状银屑病，治疗强直性脊柱炎的第2个适应症于今年4月获批。其目前国内售价为2998元/150mg，银屑病患者给药剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。照此计算，一个银屑病成年患者年治疗费用接近10万元。强直性脊柱炎患者给药剂量叫银屑病患者剂量减半，则一个强直性脊柱炎成年患者年治疗费用接近5万元。
NO.9 争议品种——甘露特钠
甘露特钠胶囊在我国算是一个充满争议的品种，它是从海洋褐藻中提取制备的低分子酸性寡糖化合物。对外披露的作用机制是其可以重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。
2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准甘露特钠胶囊上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。今年4月，甘露特钠获FDA许可开展国际、多中心III期临床研究。甘露特钠胶囊国内目前售价为21.3元/粒，患者需每次服用3粒，每天服用2次，按此计算，一个普通成年患者年治疗费用约为4.7万元。相对高昂的定价是消费者诟病的另一个原因。
在我国，目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年患病人数将超过4000万，比加拿大的总人口还要多。65岁以后是阿尔茨海默病的发病高峰期，快速增长的老龄人口和沉重的照护负担，是当下社会不得不面对的紧迫问题。甘露特钠胶囊能否被纳入本次国家医保，也是值得外界关注。
NO.10 畅销GLP-1药物——度拉糖肽
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂类降糖药物的优点在于低血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能。
GLP-1受体激动剂类降糖药包括短效和长效。目前国内获批上市的短效分别是艾塞那肽（每日2次）、利拉鲁肽（每日1次）、贝那鲁肽（每日3次），利司那肽（每日1次）；长效包括注射用艾塞那肽微球（每周1次）和度拉糖肽（每周1次），聚乙二醇洛塞那肽（每周1次），其中短效GLP-1利拉鲁肽以410元/支纳入2017年版医保目录并成功续约2019年版医保目录，利司那肽和艾塞那肽也被纳入2019年版医保目录。
Trulicity（度拉糖肽）是礼来开发的一款长效（每周1次）胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）。该产品于2014年9月首次在美国获批，2019年为礼来贡献41.28亿美元的销售额，2020年上半年销售额达24.6亿美元，是目前最畅销的GLP-1R药物。度拉糖肽在我国于2019年2月获批，价格为420元/1.5mg（支），每周注射1次，按此计算一个普通患者年使用费用为2.2万元。
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