市场|008期—分子产品市场分析之生殖遗传
分子诊断是以分子生物学理论为基础，利用分子生物学的技术和方法研究人体内源性、外源性生物大分子的存在、结构及表达调控的变化，为疾病的预防、预测、诊断、治疗和转归提供信息和决策依据。
统计数据背景如下：
数据来源：国家药品监督管理局（NMPA）
细分领域：IVD-分子诊断-生殖遗传检测
统计方式：关键字查询检索
统计范围：截至2018.12.1
数据申明：
1. 数据由人工整理而成，难免存在遗漏疏忽
2. 该数据由公开数据整理而成，涉及相关企业，如有不妥，请联系
3. 请勿用于其他商业用途
截至2018年12月1日，已取得注册证的分子诊断的产品达到726个，年平均增长率40%。
分子诊断主要应用于病原生物、肿瘤癌症、生殖遗传和药物基因方面，肿瘤癌症基因检测产品占整个分子检测产品的15%。
广东、北京、上海、江苏及福建均拥有70种以上的分子产品获得注册，产业发展水平均高于其他省份。
拥有分子诊断产品的企业达到116家，其中位于北京、上海及广东的分子企业超过50%。
与生殖遗传检测相关的分子检测试剂产品总数为81种，较2017年6月增长29%。
其中地中海贫血基因检测产品、遗传性耳聋产品、染色体异常/NIPT检测产品占比较高，总数超过60%。
受到生殖遗传基因多位点的客观影响，主要检测技术以荧光PCR法和PCR-杂交法为主，基因芯片和NGS技术占比同样较高。
主要生产企业：
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企业名称 |
试剂盒数量 |
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中山大学达安基因股份有限公司 |
9 |
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亚能生物技术（深圳）有限公司 |
7 |
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潮州凯普生物化学有限公司 |
5 |
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博奥生物集团有限公司 |
4 |
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德必碁生物科技股份有限公司 |
4 |
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济南英盛生物技术有限公司 |
4 |
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厦门致善生物科技股份有限公司 |
4 |
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北京金菩嘉医疗科技有限公司 |
3 |
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成都博奥晶芯生物科技有限公司 |
3 |
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深圳益生堂生物企业有限公司 |
3 |
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泰普生物科学（中国）有限公司 |
3 |
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天津市秀鹏生物技术开发有限公司 |
3 |
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华大基因生物科技（深圳）有限公司 |
2 |
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上海百傲科技股份有限公司 |
2 |
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深圳泰乐德医疗有限公司 |
2 |
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武汉友芝友医疗科技股份有限公司 |
2 |
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珠海赛乐奇生物技术股份有限公司 |
2 |
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艾康生物技术（杭州）有限公司 |
1 |
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安诺优达基因科技（北京）有限公司 |
1 |
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北京爱普益生物科技有限公司 |
1 |
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北京乐普医疗科技有限责任公司 |
1 |
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北京现代高达生物技术有限责任公司 |
1 |
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杭州贝瑞和康基因诊断技术有限公司 |
1 |
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湖南圣湘生物科技有限公司 |
1 |
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华大生物科技（武汉）有限公司 |
1 |
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江苏默乐生物科技股份有限公司 |
1 |
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辽宁中雍琦润生物制药有限公司 |
1 |
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宁波海尔施基因科技有限公司 |
1 |
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厦门艾德生物医药科技股份有限公司 |
1 |
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上海透景生命科技有限公司 |
1 |
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上海五色石医学研究股份有限公司 |
1 |
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深圳市亿立方生物技术有限公司 |
1 |
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苏州旷远生物分子技术有限公司 |
1 |
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苏州天隆生物科技有限公司 |
1 |
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无锡锐奇基因生物科技有限公司 |
1 |
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西安金磁纳米生物技术有限公司 |
1 |
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智海生物工程（北京）股份有限公司 |
1 |
生殖遗传相关基因位点：
珠蛋白生成障碍性贫血原名地中海贫血又称海洋性贫血，是一组遗传性溶血性贫血疾病。由于遗传的基因缺陷致使血红蛋白中一种或一种以上珠蛋白链合成缺如或不足所导致的贫血或病理状态。
缘于基因缺陷的复杂性与多样性，使缺乏的珠蛋白链类型、数量及临床症状变异性较大。根据所缺乏的珠蛋白链种类及缺乏程度予以命名和分类。
珠蛋白链的分子结构及合成是由基因决定的。γ、δ、ε和β珠蛋白基因组成“β基因族”，ζ和α珠蛋白组成“α基因族”。
正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα）合成足够的α珠蛋白链；自父母双方各继承1个β珠蛋白基因合成足够的β珠蛋白链。由于珠蛋白基因的缺失或点突变，肽链合成障碍导致发病。地中海贫血分为α型、β型、δβ型和δ型4种，其中以β和α地中海贫血较为常见。
β珠蛋白生成障碍性贫血（β地中海贫血）
β珠蛋白生成障碍性贫血（简称β地贫）的发生的分子病理相当复杂，已知有100种以上的β基因突变，主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。
α珠蛋白生成障碍性贫血（α地中海贫血）
大多数α珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）（简称α地贫）是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。
目前已发现近300个耳聋疾病相关基因。在我国，常见的耳聋相关基因及突变热点包括GJB2(235delC、176dell6bp、512insAACG和299-300delAT)， SLC26A4 (2168A>G、1229C>T 、1174A>T、IVS2-7A>G，线粒体MT-RNR1(1555A>G、1494C>T)和中国科学家克隆的第一个本土耳聋基因GJB3 (538C>T及547G>A)。
有生育要求的夫妇可进行常见致聋基因突变的筛查，若发现双方均带有相同的突变耳聋基因，通过对其生育进行全程的指导和干预，可以预防性的减少近1/3-2/5的先天性耳聋患者出生。
药物性耳聋指的是使用某些药物治病或人体接触某些化学制剂所引起的耳聋。多年来，由于大量化学药物和抗菌素的广泛应用，己发现近百种耳毒性药物。
氨基糖甙类抗菌素：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、托布霉素、洁霉素等。
非氨基糖甙类抗菌素：氯霉素、紫霉素、红霉素、万古霉素、卷曲霉素、春雷霉素、里杜霉素、巴龙霉素、尼泰霉素、多粘菌素B等。
水杨酸盐：阿司匹林、非那西汀、APC、保泰松等。
利尿剂：速尿、利尿酸、汞撒利等。
抗肿瘤药物：顺铂、氮芥、博来霉素、氨甲嘌呤等。
中药：乌头碱、重金属盐（汞、铅、砷等）。
其他：奎宁、氯奎、心得安、肼笨达嗪、胰岛素、碘酒、洗必泰等。
NIPT是Non-invasive Prenatal Testing的缩写，自2008年，基于高通量测序（NGS）的无创胎儿产前检测(Non-invasive Prenatal Testing, NIPT )技术开发至今，已有数万例的临床验证证明此方法的可靠性和稳定性，近百万孕妇已选择该检测技术。全球有超过十个机构提供NIPT服务，主要集中于美国和中国。
目前，商业化的NIPT检测，其方法学上基本都是基于孕期母血中的游离DNA（其中胎儿来源的游离DNA，英文缩写为Cff-DNA）。
对其进行测序（可以是全基因组测序，也可以选择一部分区域进行目标区域测序），以及之后一系列信息分析算法，来判断胎儿是否患有染色体非整倍体异常。
NIPT在临床应用中主要针对高风险孕妇。综合数据显示，在高风险人群使用NIPT开展针对21-三体(T21)、18-三体(T18)和13-三体(T13)的检测可以发现99%的异常，假阳性<1%。
2013年的一篇国外NIPT综述 (Benn P et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013.) 总结了针对高风险人群NIPT的灵敏度与特异性，其中针对21-三体，灵敏度（又称检出率）为99.3%，特异性99.84%；18-三体的灵敏度为97.4%，特异性99.85%，还是相当准确的。
国际上的NIPT临床应用指南，大多建议在现阶段宜将NIPT作为二级筛查技术应用于高风险人群；同时也指出，将NIPT应用于普通人群，是下一阶段努力方向。
叶酸是一种水溶性B族维生素，叶酸是合成核酸所必须的元素，是细胞生长和组织修复所必需的物质，更是胚胎发育过程中不可缺少的营养素。
叶酸代谢通路中的关键基因突变会使得关键酶活性降低，导致叶酸代谢障碍，造成叶酸缺乏。孕妇对叶酸的需求量比正常人高4倍，孕妇缺乏叶酸会导致新生儿出生缺陷等严重后果。
叶酸缺乏的临床功能除了导致胎儿神经管缺陷外，还能增加孕妇妊娠高血压、自发性流产和胎儿宫内发育迟缓、早产以及新生儿低出生体重等发病率。
叶酸增补不应仅仅局限在女性，男性补充叶酸有着同等重要的意义。科学研究证明，男性机体叶酸水平偏低，主要会导致两方面的不良后果：一是精子密度低、活性下降、勃起功能减弱，二是精液中携带的染色体数量异常（过多或过少，即精子中出现“非整倍体”），引起唐氏综合症或流产。
参与叶酸代谢最重要的两个基因是亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶还原酶基因（MTRR）。
研究发现，如果MTHFR基因677位点发生突变，将会导致酶活性和热稳定性下降。若以个体携带677CC基因型时其MTHFR活性为100%，携带CT基因型的活性则为CC的71%，基因型为TT型的只有34%。
研究发现，如果MTRR基因66位点发生突变，将会导致酶活性发生变化，造成体内叶酸缺乏或同型半胱氨酸水平升高，进而诱发多种疾病，如Down综合症-先天愚型、神经管疾病、心血管疾病等，因此MTRR突变被认为是这些疾病的高风险因素。
强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病。与HLA-B27呈强关联。某些微生物（如克雷白杆菌）与易感者自身组织具有共同抗原，可引发异常免疫应答。
是四肢大关节，以及椎间盘纤维环及其附近结缔组织纤维化和骨化，以及关节强直为病变特点的慢性炎性疾病。强直性脊柱炎属风湿病范畴，病因尚不明确，是以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变，是自身免疫性疾病。
HLA (HUMAN LEUCOCYTE ANTIGEN，即人类白细胞抗原)是一个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的复合体。
位于第六号染色体的短臂6P21.31区，长3600KB，根据功能和产物结构的不同，分成3组：经典HLA基因、免疫功能相关基因和免疫无关基因。其中经典HLA基因与输血和移植急性排斥反应密切关联。
HLA共分为4型：
I型分子包括HLA-A、HLA-B和HLA-C，广泛存在与各种组织细胞中；
II型分子包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR，存在于B细胞、巨噬细胞和活化T细胞中；
III型分子为补体系统，包括C2和C4位点，存在于血清中；
IV型分子可能是一些分化抗原，只存在于淋巴细胞、某些细胞毒性T细胞和白细胞中。
Y染色体上存在无精子因子，影响精子生成，并且由于基因位点过于微小，常规方法无法判断，称为Y染色体微缺失。
Y染色体微缺失的类型主要有以下几个方面：
Y染色体短臂微缺失，临床表现为无精症，小睾丸，由于睾丸发育不良，生精功能异常，从而导致不育。
Y染色体长臂微缺失，临床表现为无精症或少精症，部分患者性功能基本正常，有时有早泄。
Y染色体微缺失嵌合型，临床表现均为少精症，性功能障碍程度不同，妻子未孕，或者妊娠早期胚胎停止发育而自然流产。
X和Y染色体微缺失结合型，即X染色体长臂和Y染色体长臂都有微缺失，临床表现原发不育，小睾丸，无精症，第二性征发育不良；可能两种微缺失有累加遗传效应或协同基因效应，而影响睾丸发育不良，精子生成障碍。
Y染色体微缺失易位型，易位都涉及到Y染色体微缺失，临床表现均为精子生成障碍、少精症。
Y染色体臂间倒位，由于Y染色体长臂明显变小，也可将其列入Y染色体微缺失，患者为Y染色体臂间倒位携带者，表型正常，临床表现为少精症，其妻妊娠1次因胚胎发育停滞而流产，以后再未孕。
该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关：
绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最
近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。
先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。
与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于21、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症是世界上最多见的红细胞酶病，本病有多种G-6-PD基因变异型，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血或蚕豆病，感染诱发的溶血，新生儿黄疸等。本病是由于调控G-6-PD的基因突变所致。呈X连锁不完全显性遗传。
本病是由于调控G-6-PD的基因突变所致。呈X连锁不完全显性遗传。由于G-6-PD基因的突变，导致红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢异常，当机体受到伯氨喹啉型药物等氧化物侵害时，氧化作用产生的H2O2不能被及时还原成水，过多的H2O2可致血红蛋白和膜蛋白均发生氧化损伤。
最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。溶血过程呈自限性，因新生的红细胞G-6-PD活性较高，对氧化剂药物有较强的“抵抗性”，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血。蚕豆诱发的溶血是蚕豆嘧啶核苷及伴蚕豆嘧啶核苷对红细胞氧化作用的结果。
血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。
血友病A（血友病甲），即因子Ⅷ促凝成分（Ⅷ：C）缺乏症，也称AGH缺乏症，是一种性联隐性遗传疾病，女性传递，男性发病。
血友病B（血友病乙），即因子Ⅸ缺乏症，又称PTC缺乏症、凝血活酶成分缺乏症，亦为性联隐性遗传，其发病数量较血友病A少。但本型中有出血症状的女性传递者比血友病A多见。
血友病C（血友病丙），即因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症，又称PTA缺乏症、凝血活酶前质缺乏症。为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，是一种罕见的血友病。
脊髓性肌萎缩症（SMA）又称脊肌萎缩症，是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。属常染色体隐性遗传病，临床并不少见。
根据发病年龄和肌无力严重程度，临床分为SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型，即婴儿型、中间型及少年型。共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性、肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别根据起病年龄、病情进展速度、肌无力程度及存活时间长短而定。
常染色体隐性遗传，为SMN基因第7号外显子纯合缺失引起。
苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。
本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见，其遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常。
苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一。正常人每日需要的摄入量约为200～500毫克，其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。
苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与。基因突变有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。
Rh血型系统，意为恒河猴（Rhesus Macacus）血型系统，是人类的一种血型系统，有阴性与阳性之分。当一个人的红细胞上存在一种D血型物质（抗原）时，则称为Rh阳性，用Rh（+）表示；当缺乏D抗原时即为Rh阴性，用Rh（-）表示。大部分人都为阳性，Rh系统可能是红细胞血型中最复杂的一个系统，其重要性仅次于ABO系统。
主要包括RhD阳性基因以及RhD阴性基因，其中RhD阴性基因包括RhD外显子全缺失型，弱D15型（EXON6 845G/A），RhD-CE（2-9）-D2型，DEL RhD1227A纯合型（EXON9 1227A/A）。
ABO血型遗传是血型和其他性状一样是由基因控制的，亲代通过基因的传递将自已的血型特征遗传给子代。在ABO血型中有三种抗原，被称为A抗原，B抗原和H抗原.
根据基因学说染色体上就应该有相应的三个基因，分别称之为A基因、B基因和O基因，其中A、B基因是显性基因，在任何时候都能表现出其性状，分别控制A抗原和B抗原的产生。O基因是隐性基因，只有在纯合子的情况下才能表现出其性状，控制H抗原的产生。
根据红细胞表面抗原的不同可将红细胞血型（表现型）分为四种，即A型、B型、AB型和O型。由此推出，在人类控制ABO血型的同源染色体基因位点上，可有六种不同的基因组合（基因型）。即AA、AO、BB、BO、AB、OO。在遗传过程中，双亲之间的两个基因可以任意组合，不受任何控制。
已有检测产品针对人类红细胞基因组DNA中ABO等位基因检测，包括A102，A201，A205，B101，O01，O02等位基因进行检测。
END
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