NAT REV | 细胞外基质在癌症中的作用
撰文：存在一棵树
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从多个方面概述了癌症基质，并重点介绍其在肿瘤发作，进展和转移性扩散过程中的相互作用和影响，同时对正在进行中的实体癌基质疗法工作进行了总结。
2021年2月15日，澳大利亚Kinghorn癌症中心的Thomas R. Cox在《Nature Reviews Cancer》上发表了一篇名为“The matrix in cancer的综述。该篇综述简要地介绍肿瘤中基质的多个方面，重点在其在肿瘤发病、进展和转移性扩散过程中的相互作用和影响，并总结了一些正在进行的针对实体肿瘤基质的治疗工作。
细胞外基质是所有组织和器官的基本和核心组成部分，是多细胞生物存在的必要条件。从生物体发育的最初阶段直到死亡，它调节和微调身体的每个细胞过程。在癌症中，细胞外基质在生物化学、生物力学、结构组成和分布上发生改变，近年来，对基质在固体肿瘤中的重要性的研究和认识呈指数增长。
细胞外基质是普遍存在于身体所有组织和器官中的非细胞成分。基质分子通常分泌并组装成不溶性实体(尽管它们在需要时仍可溶解)，其除了可为驻留细胞提供结构和机械支持和保护外，基质还可调节和微调每个细胞过程，包括细胞增殖和生存、细胞分化、细胞迁移和侵袭以及组织形态发生。如图1所示，癌症中的成百上千个不同的基质成分组合形成一个巨大的三维超分子实体，通过不同的相互作用形成各种几何形状、结构和拓扑结构，跨度从纳米级别到毫米级别，再辅以翻译后修饰的组合，机体可以产生几乎无限阵列的基质；其也是动态的，会随着时间的推移以及对扰动的响应不断地进行重构和更新。
细胞外基质可大致分为两大类：间质基质和高度专门化的器官特异性或组织特异性基质，例如基底膜；两类基质都是高度分隔且有序，由具有强度的原纤维网状结构，片状网络和粘性抗压分子组成。细胞通过时间和空间表达不同的基质成分，其中响应各种提示且位于特定细胞类型、时间或位置的母体蛋白被称为细胞型基质 。
胶原蛋白和糖蛋白是基质蛋白的两大类。
胶原蛋白是基质的主要结构元素，是最常见最丰富的蛋白质，迄今已鉴定出28种胶原蛋白；I型纤维胶原蛋白是肿瘤增生的主要成分，并与许多类型的肿瘤细胞的存活和转移有因果关系。富含胶原蛋白和层粘连蛋白的基底膜分隔内皮层/上皮层与间质基质，癌变前病变周围的基底膜通常变薄且胶原蛋白流失，这表明基底膜，特别是基底膜胶原蛋白可以预防癌细胞的侵袭。
糖蛋白和蛋白聚糖由与蛋白核心相连的重复碳水化合物（二糖）链组成，蛋白聚糖是一组特殊的糖蛋白，其结构、功能和位置与其他糖蛋白不同。如图2所示，糖蛋白，包括蛋白聚糖，由于其侧链产生的高粘度和抗压缩力的能力，用于填充间隙并缓冲基质上的物理压力；同时也调节细胞过程，如粘附、运动、增殖和分化；还可通过调节其他基质分子的组装、结合和隔离生长因子、细胞因子和因其聚阴离子电荷而产生的二价阳离子，创建一个具有凝聚力的基质分子网络，在许多实体肿瘤中都表现出促进或抑制肿瘤发展的作用。
基质的持续翻译后修饰，对其性质至关重要，是细胞微环境中修复和更新的基础，其修饰方式包括糖基化、瓜氨酸化、氧化作用、乙酰化、磷酸化、羟基化、硫酸化等。除此之外，过度的基质交联组织逐渐硬化，改变恶性和非恶性细胞中机械传感程序的激活，影响基质交联的因素包括赖氨酰氧化酶、转谷氨酰胺酶以及糖基化。基质的降解和周转是维持稳态的重要条件，降解太少或太多会分别导致组织纤维化和组织破坏，从而促进癌症的发展，其影响因素包括基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶、组织蛋白酶、骨形态发生蛋白1、Tolloid样蛋白酶、透明质酸酶、乙酰肝素酶；基质降解酶的活性会受细胞自分泌或旁分泌的抑制剂调节，抑制剂包括金属蛋白酶的组织抑制剂、胱抑素、丝氨酸蛋白酶抑制剂。许多基质蛋白包含隐蔽结构域，其结构与趋化因子和细胞因子高度相似，当这些基质分子水解释放具有生物活性的片段，称为“基质隐蛋白”，即可调节广泛的细胞过程。癌症中，研究最深入的基质胶蛋白为内皮抑素，其可损害前列腺癌中雄激素受体的功能。
实体瘤中基质的主要生产者是活化的癌症相关成纤维细胞(CAF)，在多数肿瘤中，CAF数量的增加与不良预后相关，但也存在特殊的CAF亚群。CAFs在肿瘤中的特定位置也可能会影响其基质分泌和重塑活性，从而进一步增强了基质成分在肿瘤内的异质性。因此，在癌症患者中，重新正常化或激活CAFs可能比消除CAFs更有益。
肿瘤基质中广泛的生化信号转导和生物力学变化通常支持癌细胞的增殖和存活，并增强侵袭性特征。生化信号转导：细胞表面受体可被几种基质相互作用而差异激活，同时细胞也可以主动重塑肿瘤基质，从而导致细胞表面受体聚集和激活的不断变化，其中就包括以基质为中心交叉的生长因子信号传导、基质结合受体整联蛋白以及非基质结合受体蛋白。生物力学变化：可干扰细胞发育和新陈代谢；如细胞极性、基因表达的调节和干细胞分化，因此对癌症干细胞领域具有重要意义。
基质调节肿瘤基因型和肿瘤表型之间的非线性联系，不仅在携带突变的癌细胞本身中，而且在异质肿瘤内的细胞之间也是如此。可通过将恶性细胞嵌入正常、健康的基质而使其重新编程；肿瘤细胞内在突变负荷与基质性质之间也存在相互作用，如RAS致癌基因可将正常新鲜移植的原代小鼠和人类乳腺细胞重编程为肿瘤前体。
基质可促进肿瘤转移。肿瘤转移的的四个基本特征包括运动侵袭性，调节侵袭部位微环境的能力、可塑性及在侵袭组织中定殖的能力，而这四项特征都与基质机密相关。原发性肿瘤预分配至转移部位从而产生肿瘤支持性微环境的基质称为“转移前基质”，其通过重组或降低预先存在的基质结构或刺激局部基质分泌，从而建立肿瘤转移前的有利土壤；当继发性肿瘤组织的转移性定殖后，其并不一定即刻进行分裂发展，此时的基质成为“转移性休眠基质”，常见实体癌中，支持癌细胞的存活，但抑制其增殖发展；当休眠的癌细胞被激活时，会进行基质重塑，使其利于癌细胞的增殖，此时的基质成为“殖民基质”。
基质即可作为肿瘤治疗的调节剂，也可作为肿瘤治疗的靶标，还对诊断及预后具有重要价值，因此在肿瘤治疗过程中靶向肿瘤基质的治疗也非常重要，目前的治疗方式包括靶向基质沉积、基质重塑和细胞-基质相互作用三种。
综上，有了对基质作用更深入的了解，可使我们对可能影响肿瘤的发生、发展和细胞异质性的因素，例如对特定疗法的反应具有关键意义的见解。这些知识不仅将帮助我们更好地了解肿瘤的复杂性，还使我们能够通过个性化选择药物、时机和给药方案来更好地治疗癌症患者，以改善预后。
教授介绍
Thomas R. Cox，癌细胞生物学家，致力于实体瘤的进展和转移中的细胞外基质（ECM）和ECM重塑领域。于2008年获得英国达勒姆大学（University of Durham）的博士学位，其后担任英国伦敦癌症研究所（ICR）和丹麦哥本哈根大学的博士后研究职位；2016年被招募到Garvan医学院，建立了自己独立的研究小组，基质和转移组。该团队的目标是开发、部署和重用抗基质/抗纤维化疗法进行癌症治疗，并通过以下平行互补的研究流程最大程度地提高临床前癌症模型的有效性：1）扩大抗癌治疗靶标的范围，使其包括基质分子及其效应物，所有实体瘤的关键成分，并推动已建立的抗ECM药物产品线；2）继续开发和利用强大最新的具有生理相关性的体外和体内3D模型以分析和简化对新疗法和现有疗法的评估；3）重塑基质视为癌症的积极贡献者而不仅仅是被动的旁观者的方式，并利用这一点更好地对癌症患者进行分层，以针对实体瘤进行个性化基质靶向。
参考文献
1、Cox, T.R. The matrix in cancer. Nat Rev Cancer (2021).