前列腺癌新药-- Apalutamide

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，为男性常见的恶性肿瘤之一。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。发病年龄在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。

前列腺癌的发生与雄性激素密切相关，由于雄性激素能够刺激前列腺癌细胞的生长，对于早期前列腺癌的治疗方法除了手术以外，常见的治疗手段是雄激素阻断疗法（androgen deprivationtherapy, ADT）。但是这些接受ADT治疗的患者最终都会对ADT产生抗性，从而患上去势抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostate cancer, CRPC）。另外，大约10%~20%的前列腺癌患者在确诊后5年内肿瘤会转变为CRPC。这些患者虽然肿瘤还未转移，但肿瘤转移的风险非常大。

Apalutamide （ARN-509）是一种竞争性的雄激素受体抑制剂，最早是由Aragon 公司开发，是强生在 2013 年花 10 亿美元收购 Aragon 获得的产品。其作用机制为与前列腺癌细胞内的雄激素受体结合，影响睾酮及双氢睾酮对受体的激活作用，从而改善CRPC患者的总生存期。

CAS号：956104-40-8

英文名称：ARN-509

化学名称：4-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide

结构式：C21H15F4N5O2S

分子量：477.4347128

溶解性：>23.9 mg/mL in DMSO

作为新一代的抗雄激素药物，Apalutamide可强效抑制AR活化、核转位、与共激活因子的结合和AR介导的基因表达，与AR的亲和力是第一代雄激素拮抗剂的5倍，且无激动活性；对人前列腺癌细胞系体外作用的IC50 为 16 nM。

一项纳入了全球332个研究中心的1207名患者的临床三期报告显示， apalutamide组和安慰剂组的中位无转移生存时间分别为40.5个月和16.2个月（危险比0.28,95％CI 0.23-0.55; P <0.001）。在中位随访20.3个月后，apalutamide组和安慰剂组61％和30％的患者仍在接受治疗，生存率数据尚未成熟。但是，中期分析显示了apalutamide的有利趋势。Apalutamide一般耐受良好，不良事件发生率与安慰剂组相似。

另外一项全球多中心的招募了1500 余名患者的大型Ⅲ期临床试验也正在进行中，该试验要 2019 年才能完成。

2017 年 10 月 17 日强生向美国FDA 提交了 Apalutamide 的新药上市申请（New Drug Application, NDA），用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastaticcastration-resistant prostate cancer, CRPC）治疗。 2017 年 12 月 21 日，强生宣布 FDA 同意授予Apalutamide优先审评， 期限至 2018 年 4 月。

在前列腺癌市场，Apalutamide 将是 2018 年最值得期待的药物之一，尤其是阿比特龙专利很快就要到期。EvaluatePharma预测本品在 2022 年有望拿下 12.4 亿美元的市场。

声明：转载请务必注明本文来源及作者。