再探紫杉醇（1）

在21世纪的有机化学中，可以看出紫杉醇在合成化学中的重要地位。不久前，Phil Baran的团队发表了关于紫杉醇的两相合成。

紫杉醇被认为是迄今为止发现的最著名的天然分离物之一，并且已经成为基础科学和应用科学中无数研究的主题。它作为抗癌剂的成功记录，加上早期对供应的担忧，激发了化学家们在世界范围内的巨大努力，并通过全合成为其制备提供解决方案。

实际上，所有的药物化学努力和最终的商业化都依赖于天然的(植物材料)或生物合成的(合成生物学)供应，类似于“半合成”。在这里，我们给了一种互补的发散合成方法，这种方法是从萜烯合成的生物合成机制中形成的，可以用来得到紫杉醇结构。

在结构上，这种高度氧化的多环二萜对全合成提出了巨大的挑战，因为其密集的功能取向使得精确和可预测的操作变得困难。任何通向这种分子的途径都必须解决柔性中心八元环系统的问题，这使得各种官能团的相邻反应性不可预测且强烈依赖于底物。

有一本教科书(出版于2007年)宣称“……Taxol的学术型合成是一个重大挑战，不可能通过长度在30步以下的制备来解决”。这一预测迄今已证明是正确的，因为已经公开的10种不同的合成方法(从1994年到2015年)，通过150多位化学家的努力，以达到通过36至59个中间体的合成。通过自然的酶促机制(生物合成)获得的紫杉烷类的惊人效率和多样性，与实验室中人类化学家的努力之间的差异相当惊人

对于Taxol的两相合成，假设的逆合成金字塔需要化学家从最低氧化的紫杉烷前体如紫杉二烯酮中进行不少于9个不同的碳氧键形成步骤。2012年，通过一个简洁的环化酶阶段，实现了对映体纯紫杉二烯的可扩展合成，这是实现这一目标的初步进展。

我们先来看第一步：

可以看出6·8·6环系的形成经历三组分的链接，其中六元环由著名的Diels-Alder反应构筑。该底物处于相当低的氧化态，产物则相当高，因而后续经历一系列氧化过程。

首先使用四甲基乙烯和溴仿在碱性条件下反应，得到一溴卡宾对碳碳键的插入产物，进而锂卤交换，和另一底物在一价铜离子的催化下发生Michael加成。进而发生不对称Michael加成反应，得到立体专一的底物14。

首先进行Lewis酸催化的Diels-Alder反应（箭头画反了……），接着选择性加成其中一个羰基，得到基本的骨架。

经过简单的还原过程，羰基经过两步还原得到亚甲基产物：

下一篇我们继续解读紫杉醇的全合成~

参考文献

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