肿瘤医生
本期关键词：非小细胞肺癌、ALK抑制剂、生物利用度、BRAF突变、靶向治疗、安全性、耐药机制
1.膳食类型对健康成人受试者口服ALK抑制剂塞瑞替尼的生物利用度影响
Effects of meal Type on the Oral Bioavailability of the ALK Inhibitor Ceritinib in Healthy Adult Subjects
Yvonne Y. Lau, et al. （通讯作者： Jeffrey W. Scott.）
The Journal of Clinical Pharmacology IF=2.45
塞瑞替尼是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的有效抑制剂，对ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有良好的安全性和抗肿瘤活性。为考察餐食对口服塞瑞替尼生物利用度的影响，研究者在健康成人中进行了两项食物效应研究：一项为500mg剂量下的低脂或高脂餐食研究，另一项为750mg剂量下的轻食研究。与空腹状态相比，塞瑞替尼的AUC0-∞（90%CI）在摄入低脂餐食后增加了58%（34%，86%），摄入高脂餐食后增加了73%（46%，105%），摄入轻食后增加了54%（19%，99%）。同时，安全性评估表明，餐食可改善塞瑞替尼单剂量给药后的胃肠道（GI）耐受性。根据药代动力学结果，塞瑞替尼随餐服用能够增加药物的吸收，同时，胃肠道PH值的变化、内脏血流量增加、肝脏清除代谢等因素协同保证了塞瑞替尼随餐服用生物利用度的最大化。一项临床试验正在进行以确定一种可提高ALK阳性NSCLC患者胃肠道耐受性的塞瑞替尼替代给药方案（450mg或600mg随餐服用）。
表1.在健康受试者中进行的食物效应研究中，禁食或随餐条件塞瑞替尼药代动力学结果如下
点评嘉宾：刘基巍 教授
大连医科大学附属第一医院肿瘤学教研室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事；
CSCO-肿瘤心脏病学专业委员会 主任委员
CSCO-小细胞肺癌专业委员会 副主任委员；
CSCO-黑色素瘤专业委员会 副主任委员；
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员；
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家；
中华医学会辽宁省肿瘤学会副主任委员。
塞瑞替尼作为第二代ALK TKI药物，最初经ASCEND-1和ASCEND-4研究，确定了750mg空腹服用作为临床用药方案。750mg剂量下，患者PFS（BIRC评估）达到26.3个月，疾病控制率达到90%以上，在二代ALK抑制剂中显示了良好的疗效，因为疗效突出，基于Ⅰ期研究就获得FDA批准用于ALK阳性NSCLC。但是750mg空腹服用，患者的治疗依从性较差，导致剂量调整或治疗中断/延迟的比例较高，可能影响治疗效果。面对750mg空腹服用带来的不良反应挑战，研究人员开始寻求更为合理的剂量。 2.BRAF（V600E）非小细胞肺癌中BRAF和MEK抑制剂耐药的分子机制 Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAF(V600E) non-small Facchinetti F, et al.（通讯作者：Planchard D） European journal of cancer (Oxford, England :1990）IF=6.68 BRAF是已证实的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗靶点，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼被批准用于治疗携带BRAF V600E突变的NSCLC。目前关于BRAF/MEK抑制剂治疗BRAF V600E突变NSCLC的耐药机制，证据较少。对BRAF/MEK抑制剂产生获得性耐药的BRAF V600E突变NSCLC患者被纳入单中心、前瞻性MATCH-R（来自“匹配耐药”）试验，并在放疗进展时接受肿瘤组织和液体活检。研究者对靶向二代测序（NGS）、全外显子组测序（WES）、RNA测序和比较基因组杂交（CGH）阵列进行了详细的分子学分析。在纳入的11名患者中，8名患者在达拉非尼联合曲美替尼治疗后进展，2名患者在达拉非尼单药治疗后进展，1名患者在维莫非尼（BRAF抑制剂）治疗后进展。7名患者进行了完整的分子学分析，而另外1名患者仅有靶向NGS和CGH阵列数据。在这8名患者中，在达拉非尼联合曲美替尼治疗后进展的3名患者中检测到可能导致耐药的获得性分子事件，即MEK1 K57N、RAS病毒（v-ras）癌基因同源物（NRAS）Q61R和大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）Q61R突变。一名接受达拉非尼单药治疗的患者发生PTEN移码突变。对其余四名患者进行分析，未出现可解释的耐药性的分子学线索。经WES评估的7名患者，其肿瘤突变负荷较低（中位值=2.06个突变/兆碱基，范围=1.57-3.75mut/Mb）。结论：研究者在BRAF（V600E）突变NSCLC中发现了BRAF/MEK抑制剂获得性耐药的新机制，即MAPK通路导致了肿瘤复发，这有助于新治疗策略的制定。PMID：32388065 图1.研究中11名患者治疗进展情况 文章总结：吴雨微（中国医科大学附属第一医院肿瘤学硕士研究生） 点评嘉宾：赵明芳 教授 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任 晚期NSCLC靶向治疗方案的不断丰富，显著改善了患者的生存，EGFR、ALK或ROS1等靶点抑制剂近几年不断有新数据和药物上市。BRAF作为NSCLC的另一个重要靶点，肺癌中突变率大概1%~2%，近几年也不断有新的突破和报道。BRAF突变中最常见的是V600E突变，预后较差。2013年5月，FDA批准了达拉非尼（BRAF V600E抑制剂）联合曲美替尼(MEK抑制剂）用于治疗转移性黑色素瘤和不能手术治疗的黑色素瘤病人。2020年6月NMPA也批准其用于治疗BRAF V600E突变的黑色素瘤患者。而在NSCLC中，基于达拉非尼联合曲美替尼在一项Ⅱ期、三队列、多中心、非随机、非对照开放式研究中的安全性及有效性数据，在既往未治疗患者中，总有效率（ORR）为61%。在接受相同剂量的既往有过治疗的患者中，总有效率为63%，2017年6月被FDA批准用于BRAF V600E突变的NSCLC。2020年更新的CSCO指南中，推荐了达拉非尼联合曲美替尼用于Ⅳ期BRAF V600E突变NSCLC的一线治疗。 达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效优于BRAF V600E抑制剂单药达拉非尼或维莫非尼。试验数据显示，晚期BRAF V600E突变NSCLC采用达拉非尼联合曲美替尼治疗，无论是一线还是二线，ORR均能达到60%以上，是BRAF抑制剂单药治疗ORR的2倍之多；PFS也显著优于单药（联合治疗一线PFS：10.9m；二线：10.2m）。因此，达拉非尼联合曲美替尼的治疗方法目前是BRAF V600E突变晚期NSCLC人群的最优选择。 在这项前瞻性研究中，首次对BRAF V600E突变的NSCLC中BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗后进展的患者进行了体液活检，并进行分子分析，发现了除BRAF V600E之外的额外突变，这可能是导致耐药的主要原因。对于7例BRAF V600E突变的NSCLC患者进行NGS检测，约有一半的患者没有检测到相关耐药突变，这也与其他肿瘤一致。患者在接受达拉非尼单药治疗过程中出现PTEN N329fs突变的患者随后在达拉非尼联合曲美替尼治疗后实现了长期疾病稳定。在联合治疗中，检测到MEK1 K57N(MR113)，NRAS Q61R (MR279)和KRAS Q61R(MR372)突变。值得注意是,BRAF V600E突变的甲状腺癌患者，在疾病进展时检测到BRAF/MEK抑制剂获得性的RAS突变，被认为可能与耐药有关。 在BRAF驱动的黑色素瘤(PTEN, KRAS, NRAS突变)和结肠癌(MEK1突变)中，发生在相同基因中的分子改变已经被验证。BRAF抑制剂的耐药机制非常复杂，有必要进行组织活检、液体活检等来明确耐药机制，以作出适应性的治疗方案调整。达拉非尼和曲美替尼的组合疗法在BRAF V600E突变NSCLC患者中显示出了优异的疗效，但还需要探索疾病进展后的耐药机制，从而进一步改善生存。 3. 帕博利珠单抗治疗伴脑转移的NSCLC患者：对一项非随机、开放性、Ⅱ期试验的长期研究结果和生物标志物的分析 Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial Goldberg SB, et al. （通讯作者：Kluger HM.） The Lancet. Oncology IF= 35.386 研究者进行了一项关于帕博利珠单抗治疗脑部初治的NSCLC或黑色素瘤脑转患者的Ⅱ期试验，以确定PD-1抑制剂在中枢神经系统（CNS）中的活性。先前已经发表中期结果，此次对整个NSCLC研究队列的数据进行了更新。 研究是在耶鲁癌症中心（CT，美国）进行的，为一项开放性、Ⅱ期研究。患者入组标准为：年龄至少18岁，患有Ⅳ期NSCLC且至少有1个脑转移灶大小为5~20mm，先前未接受过治疗或先前放疗后无进展，无神经症状或无需皮质类固醇，ECOG评分小于2。mRECIST被用于评估CNS病灶；全身病灶无需评价。患者接受帕博利珠单抗10mg/kg静脉注射治疗，每2周一次。患者被分为两个队列：队列1患者PD-L1表达水平至少1%，队列2患者PD-L1表达水平低于1%或无法评估。主要终点是患者颅内转移灶的应答率（根据mRECIST评估PR或CR）。对所有接受治疗的患者进行应答和安全性终点分析。此研究已停止招募，且已在ClinicalTrials.gov上注册（NCT02085070）。 研究从2014年3月31日至2018年5月21日，有42名患者接受了治疗。中位随访时间为8.3个月（IQR4.5-26.2）。队列1的37名患者中有11名（29.7% [95% CI 15.9-47.0]）在接受治疗后出现脑转移灶应答。而队列2患者未出现应答。（图2）与药物治疗相关的3~4级不良事件包括肺炎（2名患者）及全身症状、结肠炎、肾上腺功能不全、高血糖和低钾血症（各1名患者）。42名患者中有6名（14%）发生与治疗相关的严重不良事件，分别为肺炎（2名患者）及急性肾损伤、结肠炎、低钾血症和肾上腺功能不全（各1名患者）。未发生与药物治疗有关的死亡。 帕博利珠单抗对PD-L1表达水平至少1%的伴脑转移NSCLC患者有效，并且对脑转移初治患者是安全的。未来，对伴脑转移的NSCLC患者进行免疫治疗需要进一步的研究。PMID：32251621 图2.mRECIST标准评估颅内转移灶，RECIST标准评估颅外病灶 4.新辅助阿替利珠单抗联合化疗在可手术切除的非小细胞肺癌患者中的应用：一项开放性、多中心、单臂、Ⅱ期试验 Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Shu CA, et al. （通讯作者：Rizvi NA.） The Lancet. Oncology IF= 35.386 在所有NSCLC患者中大约有25%是可切除的，肿瘤分期为ⅠB~ⅢA期，尽管化疗是围术期的标准治疗，但它所带来的生存获益很小。基于免疫检查点抑制剂在转移性NSCLC中的活性，研究者设计了一项试验，旨在评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇作为术前新辅助的作用。 这项开放性、多中心、单臂的Ⅱ期试验在美国3家医院进行。入组标准：年龄18岁及以上，手术可切除的非小细胞肺癌，ⅠB~ⅢA期（美国癌症联合委员会定义），ECOG评分为0~1，有吸烟史。患者接受每21天为一个周期的新辅助治疗，每个周期第1天静脉注射阿替利珠单抗（1200mg），第1、8、15天接受白蛋白结合型紫杉醇（100mg/m2）和第1天接受卡铂（曲线下面积5；5mg/mL/min）。2个周期后无疾病进展的患者继续接受2个周期的治疗，然后进行切除手术。主要终点是主要病理学缓解，肿瘤缩小至10%或以下时可以进行手术治疗。所有分析均为意向治疗分析。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册（NCT02716038），目前仍在进行中，但不再招募受试者。 2016年5月26日至2019年3月1日，研究者估了39名患者，其中30名患者入组。这些患者中有23名（77%）为ⅢA期。29名（97%）患者进行了手术且有26名（87%）患者成功行R0切除术（图3）。数据截止时（2019年8月7日），中位随访期为12.9个月（IQR 6.2-22.9）。30名患者中有17名（57%；95% CI 37-75）达到主要病理学缓解。最常见的与治疗有关的3~4级不良事件为中性粒细胞减少症（30名患者中有15名[50%]）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（2名[7%]患者）、天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高（2名[7%]患者）和血小板减少症（2名[7%]患者）。与治疗有关的严重不良事件包括3级发热性中性粒细胞减少症（1名[3%]患者），4级高血糖症（1名[3%]患者）和2级支气管肺出血（1名[3%]患者）。未发生与治疗有关的死亡。阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇方案或许可作为手术可切除的NSCLC的新辅助治疗方案。 该研究显示治疗后达到主要病理学缓解的患者比例较高，且与治疗有关的毒性反应可控，不会影响切除手术。PMID：32386568 图3.R0切除患者的病理应答 5.对常规检测显示无EGFR和ALK改变的晚期NSCLC患者进行靶向DNA测序的获益 Benefit of Targeted DNA Sequencing in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Without EGFR and ALK Alterations on Conventional Tests. Byeon S. （通讯作者：Lee SH.） Clinical lung cancer IF= 4.117 基因测序检测已被广泛用于晚期NSCLC检测。该研究分析了在临床实践中进行基因测序检测的获益情况。回顾性分析了2013年11月至2016年10月期间常规分子学检测显示无EGFR和ALK改变的209名NSCLC患者，并对患者进行了380个癌症相关基因的二代靶向DNA测序。患者中位年龄为59岁。总共有96名患者（46%）为从未吸烟者，有195名患者（93%）为腺癌。 研究显示在总共209名患者中，64名（31%）显示有临床意义的基因改变；20名存在EGFR突变（6名为L858R，8名为外显子19缺失，1名为L861Q，1名为G719S，4名为外显子20重复），4名存在ALK融合，9名存在ROS1融合，6名存在BRAF V600E突变，15名存在RET融合，1名存在MET高水平扩增，6名存在MET外显子14跳跃突变以及3名存在ERBB2外显子20插入突变。在64名携带有临床意义基因改变的患者中，28名患者接受了靶向治疗（15名为EGFR、3名为ALK、1名为ROS1、8名为RET、1名为BRAF）。未检测到有临床意义的基因改变的个体、检测到有临床意义的基因改变但未接受靶向治疗的个体、以及检测到有临床意义的基因改变且接受靶向治疗的个体之间的总生存期存在显著性差异（分别为20.1个月、17.1个月和66.2个月，P<0.001）。 研究认为靶向DNA测序检测的结果可为部分NSCLC患者提供更好的治疗选择依据，并有助于常规检测显示无EGFR和ALK改变的NSCLC患者在接受靶向治疗后获得生存获益。PMID：31839532 [1]Lau, Y.Y., et al., Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol, 2016. 56(5): p. 559-66. MCC号ZYK20063988有效期2021-06-24，资料过期，视同作废。
其他靶向药物，诸如拉帕替尼、阿法替尼和达可替尼等，调整服用方式，随餐服用后，降低剂量仍然可以显著提高生物利用度，可以维持原有药物疗效。
本研究中，通过随餐服用显著提高了塞瑞替尼的生物利用度。500mg和750mg用药组，随餐（低脂餐，高脂餐或者小食）服用塞瑞替尼，对比空腹用药，Cmax及AUC均显著增加，随餐服用模式显著提高了塞瑞替尼的生物利用度。更重要的是，塞瑞替尼500mg随餐相较于750mg空腹有效减少了腹泻及恶心等胃肠道不良反应的发生。在ASCEND-8研究中，450mg随餐组相比750mg空腹组，胃肠道AE包括腹泻、恶心、呕吐等发生率明显下降；胃肠道AE严重程度明显更低，主要为1级，极少发生3/4级。
塞瑞替尼的生物利用度研究及ASCEND-8研究也奠定了450mg随餐服用的理论与实践基础，将其应用在临床中，也获得了良好的疗效与安全性。
从750mg空腹给药到450mg随餐的全新模式，塞瑞替尼实现了减量增效更安全的飞跃。最大剂量不一定就是最合适剂量，这是靶向治疗策略与化疗治疗策略的区别之一，而塞瑞替尼的剂量调整无疑是靶向治疗药物剂量探索的又一经典案例。
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员及内科学组委员
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
[2]Facchinetti, F., et al., Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAF(V600E) non-small cell lung cancer. Eur J Cancer, 2020. 132: p. 211-223.
[3]Goldberg, S.B., et al., Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020. 21(5): p. 655-663.
[4]Shu, C.A., et al., Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020. 21(6): p. 786-795.
[5]Byeon, S., et al., Benefit of Targeted DNA Sequencing in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Without EGFR and ALK Alterations on Conventional Tests. Clin Lung Cancer, 2020. 21(3): p. e182-e190.
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