TBI中的脑静脉血栓形成：继发性脑损伤的原因和致死原因
导读
颅脑创伤可能是脑静脉血栓形成的重要原因，来自挪威Oslo大学附属医院神经外科的Dag Ferner Netterland等人分析静脉窦血栓形成的并发症及其对TBI患者预后的影响，结果发表在2021年5月的JNS上。
PMID: 32707558
DOI: 10.3171/2020.4.JNS20511
研究背景
最新的文献表明TBI可能是脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis, CVT）的重要原因。然而目前只有一些病例报道和小样本病例系列分析，TBI后的CVT研究较少。硬脑膜静脉窦血栓形成导致静脉回流受阻，导致远端静脉和毛细血管静脉压增加，从而出现CVT的一些并发症，如脑水肿、脑灌注下降，引起静脉梗塞及血管破裂引起脑实质出血。这些并发症通常影响硬脑膜静脉窦的特定引流区域。此外，静脉淤滞可能导致硬脑膜静脉窦的蛛网膜颗粒减少，从而减少脑脊液重吸收导致颅内压整体升高。
随着影像技术的日新月异的发展，CVT的认识也不断增加，但TBI患者中的CVT发生率仍未明。在一项纳入240例中重度TBI患者研究中，17%患者诊断为硬脑膜静脉窦外部受压或血栓形成。其他研究报道颅骨骨折伤及硬脑膜静脉窦患者的CVT发生率在22-35%。TBI患者发生CVT的危险因素中，比较明确的有颅骨骨折、硬脑膜静脉窦相关的硬膜外血肿。
CVT和其对TBI患者患的预后影响尚不明确，目前的数据仍有争议。2008年的一项前瞻性队列研究中，Fujii等人报道22例CVT和颅骨骨折患者的病死率更高，CVT组病死率50%，而对照组只有9%。值得注意的是，两组患者在初始GCS评分、其他TBI发病率上没有差异。最新Rivkin等人也做了类似的回顾性研究，结果却不同于Fujii等人的研究，22例颅骨骨折合并CVT和单纯颅骨骨折相比，分析其院内病死率和出院后去处，两组在统计学上无明显差异。而在另一项大型纳入634例患者的多中心的全因CVT（主要是非TBI）的研究中，30天病死率只有7.7%，主要原因是脑水肿和脑疝。因此， TBI患者中，CVT是否影响预后仍是一个问题。如CVT对TBI预后影响不利，这将影响我们临床的诊疗。因此，我们首先应正确识别诊断，其次一旦诊断应予以积极治疗。抗凝治疗仍有争议，因此需要平衡血栓扩展和创伤性出血进展的风险利弊。
本研究中，我们将分析CVT的并发症及其对TBI患者预后的影响。
研究方法
研究设计和数据采集
回顾性病例对照研究，数据是基于2008-2014年Oslo大学附属医院（OUH）一个前瞻性住院患者登记数据库。OUH是Osolo（6万居民）最大的创伤医院，也是挪威西南部地区（300万居民）区域创伤转诊中心，是这个区域所有TBI患者 的三级诊疗中心。Oslo大学附属医院创伤登记（OUH-TR）每年前瞻性登记数据有1850例，包括所有头部外伤（简化损伤评分10分，其中脑部损伤得分≥ 3分）、创伤小组收入院的患者、所有头部、颈部、躯干或/和近端肢体（肘以上或膝以上）穿通伤患者、损伤严重评分（ISS）≥ 10分。
院内放射信息系统（RIS）前瞻性纪录OUH中所有患者的影像资料，对于TBI患者，入院创伤患者均行CT检查，如有硬脑膜静脉窦周围穿行颅骨骨折、硬膜外血肿或/和临床怀疑CVT则行CT或MR静脉显影。通常在首次扫描后6小时进行第一次CT随访。此后根据医生的临床需求进行后续CT或MR检查。具体患者入组流程见图1.
图1.队列纳入流程
患者入组
CVT组和对照组均纳入2008-2014年OUH-TR中AIS’98（1998年更新的AIS）头部严重评分3-6分的TBI患者（任何年龄段）。CVT需经CT或MR静脉成像确认。如影像学不能排除或确诊CVT则不纳入任何一组。
数据收集及影像学再评估
收集患者人口学资料、创伤前患者信息（只考虑创伤前即存在的合并症，受伤时出现的病理异常不纳入）、创伤相关的变量。
影像学评估变量：
1） CVT是否存在：只有CT/MR静脉成像中看到管腔内血栓才能诊断，如只有官腔受压而没有腔内血栓则不认为CVT。
2） CVT特征：梗塞程度，梗塞部位
3） CVT并发症：静脉性梗塞（定义为CT或MRI上出现硬脑膜静脉窦引流区域的梗死，影像科医生认为最有可能的原因是CVT）、继发于CVT的的颅内出血（ICH，CT或MRI上出现硬脑膜静脉窦引流区域的颅内出血，影像科医生认为最有可能是CVT所致，而不是原发创伤性脑出血）、继发于CVT的局灶性脑水肿（硬脑膜静脉窦引流区域的局灶性脑水肿，影像科医生认为最有可能的原因是CVT）、继发于CVT的弥漫性脑水肿（CVT的类型和位置均可解释该水肿，且没有其他更可能的云隐，则将其定义为CVT继发性水肿）。所有患者均进行Rotterdam CT评分。
引用自 Pediatr Neurosurg. 2020;55(5):237-243.
数据分析
主要评估指标：CVT组和非CVT组患者的30天病死率；
根据CVT的阻塞程度、CVT的解剖位置进行亚组分析（亚组分析是基于CVT阻塞程度越重患者并发症越高、对预后影响更大的假设，以及如CVT位于如阻塞其静脉回流则没有对侧代偿部分，患者并发症发生率更高，对预后影响更大的假设）。因此我们将部位分成中线区域/双侧（中线=上矢状窦和/或大脑大静脉，双侧=双侧横窦、乙状窦和/或颈内静脉）、单侧（单侧横窦、乙状窦和/或颈内静脉），见图2.。最后对CVT并发症进行探索性亚组分析，我们假设有CVT并发症组（复杂性CVT）病死率相比没有并发症组（非复杂性CVT）更高。
图2. CVT的解剖位置分类
结果
患者基线特征
共有193例患者，其中CVT组73例，无CVT组120例；其中男性145例（75%），女性48例（25%）；中位年龄37岁（IQR22-55岁）。两组患者在年龄、性别、既往静脉血栓病史、抗凝药物/抗血小板药物使用、创伤前ASA-PS分级、创伤机制和类型（穿通伤vs 钝挫伤）没有差异，见表1。
表1. 患者基线特征
创伤严重评分和TBI特点
相比无CVT组，CVT组患者GCS评分更低（中位评分分别为9分（IQR6-13.5分）和14分（IQR9-15分），p<0.001）、ISS评分更高（中位评分分别为26分（IQR23-35.5分）和23分（IQR17-30分），p<0.001）、Rotterdam CT评分更高（中位评分分别为2分（IQR2-4分）和2分（IQR1-3分），p=0.002），见表2.
表2. TBI患者的初始GCS评分、严重程度评分和影像学特点
CVT特征
CVT的解剖分布及分类（中线部位/双侧还是单侧CVT）见图2. 关于阻塞程度分级，静脉窦被血栓完全阻塞占38%，62%次全阻塞。血管腔内有空气和CVT相关外渗出分别占8%和7%。大部分（98%）患者颅骨骨折和静脉窦血栓形成有关，73%硬膜下外血肿和静脉窦血栓有关。82%CVT患者因为CVT使用低分子肝素，从创伤到开始治疗的中位时间为1天（IQR1-2天），所有患者均使用了达肝素，初始中位剂量为5000iu/24h（IQR2500-5000iu/24h）。
CVT并发症
CVT患者并发症发生率23%（见图3），其中静脉性梗死发生率为18%，CVT继发性ICH为11%，CVT继发性水肿为19%（其中3%为弥漫性脑水肿，16%为局灶性水肿）。
图3.CVT的并发症
亚组分显示，CVT阻塞程度和其并发症的发生没有相关性，并发症和CVT的解剖部位明显相关，即中线部位/双侧CVT发生并发症的比率更高（见表3）
表3. 不同CVT部位的并发症和病死率
病死率
CVT组患者病死率明显高于无CVT组（16%（12/73）vs 4%（5/120），p=0.004），2年生存曲线显示病死率差异主要发生在创伤后早期和30天内（见图4）。而多因素分析在校正GCS评分、ISS和Rotterdam CT评分后，30天病死率没有差异（OR 2.24，95%CI 0.63-8.03，p=0.215）
图4. CVT组和无CVT组患者的整体生存曲线
对于阻塞程度进行亚组分析显示，CVT和非CVT组患者的病死率没有差异；而对CVT部位的亚组分析显示未矫正评分时，中线部位/双侧CVT组30天病死率未50%（7/14），而单侧CVT组为8%（5/59），没有CVT组只有4%（5/120），p<0.001（见表3）。多因素分析在校正GCS评分、ISS和Rotterdam CT评分后，显示中线部位/双侧CVT组相比没有CVT组患者病死率明显增高（OR8.41，95%CI 1.56-45.25，p=0.032）。
在并发症探索性亚组分析中，复杂性CVT组（47%，8/17）明未校正病死率显高于非CVT组（7%，4/56）。多因素分析在校正GCS评分、ISS和Rotterdam CT评分后，复杂性CVT组病死率相比非复杂性CVT组更高（OR 7.71，95%CI 1.62-36.8， p=0.017）。校正后30天病死率见图5.。
图5. 30天病死率（所有CVT、各亚组）
结论
CVT引起的并发症可导致TBI患者发生继发性脑损伤，CVT发生的解剖部位的不同会引起病死率的差异，尤其是中线部位/双侧CVT会明显增加病死率。因此诊断CVT尤为重要。TBI患者发生CVT的治疗上，本研究的观点是应权衡血栓扩张和创伤性血肿扩大的利弊。将来需要gendarme的前瞻性研究来分析TBI患者CVT和病死率之间的关系。
秦宣锋
博士，复旦大学华山医院神经外科颅脑外伤与神经重症团队医师，博士导师宋冬雷、赵曜教授，目前从事脑血管病的介入、手术及神经重症治疗
华山神经重症
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