“双面” 免疫检查点，VISTA能否成为下一个PD-1?
VISTA (V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，T 细胞活化 V 域免疫球蛋白抑制因子) 是一个大众熟知的免疫调节受体。但临床前试验研究表明，VISTA 对癌症免疫力的影响要比以前所认知的更为复杂。
来自浙江大学医学院附属第一医院浙江省千年疾病重点实验室的研究人员通过文献梳理和计算机测算对 VISTA 在不同种癌症所呈现的结果进行了分析，得出结论：VISTA 作为抑制性免疫检查点出现在多种癌症中，但也同样可能具备刺激性免疫检查点作用，所以并不能简单将 VISTA 归为抑制性分子或刺激性分子。该研究进一步揭示了在临床实验中应用抗 VISTA 抗体或以 VISTA 为靶点的治疗癌症策略的不确定性，研究人员建议有必要对靶向 VISTA 在癌症免疫治疗中的前景保持相对保守的态度。
此论文题为 VISTA: an immune regulatory protein checking tumor and immune cells in cancer immunotherapy 于 2020 年 6 月 29 日发表在 Journal of Hematology & Oncology 上。
在过去几十年里，免疫疗法是公认的治疗癌症最有效策略之一。而新的免疫检查点的发现不仅为研究癌症免疫调节提供了更多的内容，还为新药物的开发提供了新机会。例如以细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）为靶点的治疗已呈现显著疗效。
“正面”VISTA：抑制性免疫检查点
VISTA 是一种跨膜蛋白，由 Ig-V 结构域、30 多个氨基酸组成的 “茎”、跨膜结构域和胞质结构域组成。VISTA 的 Ig-V 结构域与程序性死亡配体 1（PD-L1）具有很高的同源性。
图 | VISTA 结构图（来源：上述论文）
研究人员通过对黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌、白血病、肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胶质瘤和纤维肉瘤等多种癌症相关的最新研究论文分析得出，VISTA 在多种癌症中起抑制性免疫检查点的作用。
在对黑色素瘤的研究文献总结发现，有论文显示在单独用抗 PD-1 或伊匹木单抗治疗后，大多数黑色素瘤患者的 VISTA 和淋巴细胞比例显著增加。有一些证据表明，VISTA 的表达与黑色素瘤存活相关。VISTA 主要在高密度浸润性免疫细胞中表达和增长，而在胰腺癌（PC）细胞中极少表达，在 Byers 等人的论文中显示胰腺癌的 VISTA 染色减少或消失，与肿瘤显示阳性呈高度相关性，提示 VISTA 信号的丢失可能有助于胰腺癌的免疫逃逸。
“反面”VISTA：协同刺激性检查点
研究人员通过对食道腺癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌等多种癌症相关的最新研究论文分析得出，与抑制作用相反，VISTA 的高表达与几种特定癌症类型的良好预后密切相关。
在食道腺癌最新研究中，Loeser 等人使用单克隆抗体对 393 例食道腺癌（EAC）中的 VISTA 表达进行了测试和分析。发现在肿瘤表面和浸润边缘检测到 VISTA 表达，与 VISTA 阴性患者相比，VISTA 阳性患者的中位总生存期更长。在胃癌的研究中发现，在肿瘤 pT1 到 pT2 期间，VISTA 含量显着增加，从 pT2 到 pT3 显着减少。在肝癌的研究中，Zhang 等人发现，与 VISTA 阴性相比，VISTA 阳性患者表现出明显更长的总生存期。
为了进一步研究和 VISTA 癌免疫之间的关联，研究人员利用肿瘤和免疫系统相互作用数据库分析 VISTA 在 30 种癌症类型的多种免疫调节细胞和分子中的潜在相关性。
图 | VISTA 与多种癌症的免疫调节之间的相关性分析（来源：上述论文）
综合免疫相关分析的结果显示：
（1）VISTA 的表达水平几乎与所有类型的肿瘤抑制相对丰度呈正相关性。
（2）VISTA 的表达水平几乎与所有关键免疫调节剂相对丰度呈正相关性，无论它们在 30 种类型的癌症中起免疫抑制还是免疫刺激作用。
（3）在 30 种癌症中，VISTA 的表达与几乎所有已知的细胞因子及其受体的相对丰度呈正相关性。
临床试验中的 VISTA 药物
目前有两项针对 VISTA 的癌症治疗药物的临床试验正在进行中：CA-170 和 CI-8993。
2015 年 10 月，Curis 获得了首个口服小分子拮抗剂 CA-170 的许可。CA-170 选择性靶向 PD-L1 和 VISTA（两者都是抑制性检查点，可以抑制 T 细胞增殖）。临床前的体外数据表明，CA-170 可以有效诱导 IFN-γ（干扰素 -γ）的产生。IFN-γ是 T 细胞活化后产生的细胞因子，也是 T 细胞活化的标志物。此外，CA-170 在多种肿瘤模型中显示似乎也具有类似于抗 PD-1 或抗 VISTA 抗体的抗肿瘤作用。根据 2019 年 Aurigene（Curis 合作方）在 EMSO 上发表的 CA-170 IIa 期临床数据显示，与各种 PD -1/PD-L1 抗体相比，CA-170 在 nsNSCLC（非鳞非小细胞肺癌）患者中显示出了良好的安全性和有效性。数据支持 CA-170 有可能成为 nsNSCLC 的治疗选择。今年 2 月，Curis 宣布 CA-170 将进入 IIb/III 期随机研究，在约 240 例 nsNSCLC 患者中评估 CA-170 联合放化疗的疗效。
另一款 VISTA 药物 JNJ-61610588（CI-8993），也是出自 Curis。2020 年 6 月 10 日 Curis 宣布 CI-8993 的 IND 申请已获 FDA 批准。
CI-8993 是一种针对 VISTA 的单克隆抗体，具有潜在的抑制性检查点调节和抗肿瘤活性。该抗体同样是抑制 VISTA 信号传导，消除 VISTA 诱导的 T 淋巴细胞的免疫反应抑制，增强针对肿瘤细胞的细胞毒性 T 细胞反应，并可抑制肿瘤细胞生长。Curis 计划在 2020 年下半年启动 CI-8993 的 1a / 1b 阶段研究，预计将有 50 名患者进入此项研究中。
对于 VISTA 相关药物的迅速研发，浙江大学医学院附属第一医院浙江省千年疾病重点实验室的研究人员认为 VISTA 在肿瘤免疫中既发挥积极作用，也发挥消极作用，建议对靶向 VISTA 在癌症免疫治疗中的前景保持相对保守的态度。
参考：
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00917-y/figures/4
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