晚期NSCLC一线免疫联合方案哪种最佳？PD-L1阳性和阴性答案不一样
化疗时代，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存状况惨不忍睹。免疫治疗出现，扭转了这一状况，给患者带来更多生存机会。学者们并未就此停下脚步，还在不断挖潜中。2021年4月，发表在《J Thorac Oncol》上我国学者进行的一项最新系统评价和网络荟萃分析，则对10种免疫联合方案展开PK，试图告知大家哪种联合方案是一线治疗的最优解。结果显示，PD-L1表达阳性和阴性患者答案稍有不一样。
肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，而NSCLC占了更大比例，约占所有报告病例的85%。不幸的是，近半的NSCLC患者确诊时已是晚期或已发生转移，治疗选择有限。
从历史上看，在缺乏可靶向的基因突变的情况下，铂类双联化疗一直是晚期NSCLC患者的标准一线治疗。但是，这些干预措施为患者提供的获益有限，中位总生存期（OS）通常不到1年。此外，化疗所带来的获益有限却还通常伴随很多副作用，严重影响生活质量。考虑到晚期NSCLC的患病率高和预后不佳，各国的研究人员一直在不断努力，探索新的干预措施和联合用药策略，以延长患者生命。
免疫治疗（IO）是癌症治疗领域中最重要的突破之一，尤其是以程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）。
临床证据表明，与基于铂类的化疗作为晚期NSCLC患者一线治疗相比，抗PD-1抗体帕博利珠单抗在OS和无进展生存期（PFS）方面，均有更多获益。同样，对于既往经治转移性NSCLC患者，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗在延长OS方面也比单独使用基于铂类的化疗更有效。
鉴于这些证据，美国FDA批准了一系列ICIs用于临床实践，包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹单抗和度伐利尤单抗。但是，该领域仍在发展，在临床上需要不断探索和试错。
免疫治疗策略的下一步是开发可增强抗肿瘤活性并提供增量获益的联合治疗策略，直到确定潜在能治愈的干预措施方可罢休。据报道，细胞毒类药物通过释放高水平肿瘤抗原并恢复免疫监视，表现出积极的免疫调节作用，这表明化疗联合抗PD-1免疫治疗，可能会表现出协同的抗肿瘤作用。
最近，一系列随机对照研究（RCT）考察了不同的免疫治疗联合用药方案一线治疗的效果，包括ICI+化疗、ICI+抗血管生成药物以及两种ICIs组合。发表在《J Thorac Oncol》的该项系统评价和贝叶斯网状荟萃研究，试图确定最佳联合治疗策略。
研究人员检索了PubMed、Embase、the Cochrane library、ClinicalTrials.gov和主要国际会议的相关文献，纳入已发表以及灰色资源的随机临床研究，这些研究比较了免疫治疗联合方案与其他疗法一线治疗晚期NSCLC患者的疗效与安全性。
该研究已在Prospective Register of Systematic Reviews（CRD42020210501）中注册，以确保透明度。
分析了16项研究，涉及8278例患者，包括10种免疫治疗联合用药方案。
对于PD-L1表达情况未经选择的患者，在OS获益方面，帕博利珠单抗+化疗与信迪利单抗+化疗（HR：0.96，95% CI：0.72～1.29）最佳。此外，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗的无进展生存期（PFS，HR：0.45，95% CI：0.36～0.55）以及客观缓解率（ORR，OR：0.23，95% CI：0.12～0.42）数据似乎最佳。
PD-L1的亚组分析表明，对于PD-L1＜1%的患者，纳武利尤单抗+伊匹单抗+化疗与最佳OS相关，而对于PD-L1≥1%的患者，帕博利珠单抗+化疗与最佳OS相关。
与其他免疫治疗+化疗联合用药方案相比，帕博利珠单抗和信迪利单抗≥3级不良事件的发生相对较少。
因此，该项研究结果表明，与抗PD-L1联合方案相比，抗PD-1联合方案可能具有更好的生存结局，而安全性两类相似。此外，帕博利珠单抗+化疗和纳武利尤单抗+伊匹单抗+化疗似乎分别是PD-L1表达阳性和阴性晚期NSCLC患者更优一线免疫治疗联合用药方案。尽管阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗提供了最佳的PFS和ORR，但在免疫治疗中添加化疗会增加毒性，特别是在同时添加抗血管生成药物的情况下。
对晚期NSCLC患者来说，该项研究发现可以补充当前的标准治疗，并有助于在以后的研究中进一步进行头对头比较，例如帕博利珠单抗+化疗vs帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗和纳武利尤单抗+伊匹单抗vs纳武利尤单抗+伊匹单抗+化疗。
对于与抗PD-L1联合方案相比，抗PD-1联合方案可能具有更好的生存结局，这是由于PD-1抗体可同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2结合，从而更全面地抑制免疫逃逸途径。
事实上，免疫治疗从二线治疗到一线治疗，从单药再到联合治疗，总是在不断带来惊喜。可以预见，未来免疫治疗将会为NSCLC尤其是晚期患者，带来更具颠覆的变革。
（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
J Thorac Oncol. 2021 Apr 8;S1556-0864(21)02071-2.
Efficacy and Safety of First-Line Immunotherapy Combinations for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839365/