溶瘤病毒3.0风口已至？复诺健半年吸金超1.4亿美元，首款产品已进临床
溶瘤病毒已成为免疫疗法的得力助手。
目前，世界范围内已经有 20 余种病毒被用于溶瘤病毒研究，我国有多家涉足溶瘤病毒的企业，约有 10 家企业自研或引进的产品正处于临床阶段。
日前，复诺健生物科技有限公司（以下简称 “复诺健”）宣布完成了 8000 万美元的 D1 轮融资，本轮融资由国调基金领投，光远资本、金浦投资、Young Label 和 Champion Ascend 等机构跟投，磐霖资本持续追加。融资金额将用于现有临床项目的推进，临床前研究、后续产品管线的研发以及潜在的战略合作。
“做最好的溶瘤病毒药物” 是其创始人兼首席执行官黄鸿伟博士的愿景。
图 | 复诺健创始人兼 CEO 黄鸿伟（来源：公司官网）
成立以来，凭借着创新的技术，复诺健进展喜人：其首个临床试验品 VG161 已于 2021 年 2 月顺利完成在澳洲的 Ia 期临床，在中国的 I 期临床也在进行；核心产品 VG201 也将在今年内提交中美临床申报，该产品将成为全球首个以生物学靶点为基础有望进行篮式研究的精准治疗溶瘤病毒；正在研发中的 VG301 也是全球首个携带双特异性抗体的 HSV-1（I 型单纯疱疹病毒）溶瘤病毒。
骄人的成果为复诺健在短短半年内吸金超过 1.4 亿美元。市场的认可也让业内人士高度评价，“复诺健创新的技术势必会引领溶瘤病毒 3.0 时代的到来。”
溶瘤病毒 3.0
肿瘤免疫疗法包括免疫调节剂、激活免疫疗法、抑制免疫疗法以及溶瘤病毒疗法。其中，仅有溶瘤病毒作用于肿瘤细胞，其它免疫疗法作用于免疫细胞，这也让溶瘤病毒成为免疫疗法的重要分支。
溶瘤病毒是一种感染并消灭肿瘤的病毒，它不仅能够激活免疫细胞的能力，还具有新的抗肿瘤机制。相比较其它肿瘤治疗方法，溶瘤病毒疗法具有复制高效、杀伤效果好和毒副作用小等特点。
早期的溶瘤病毒是野生型的病毒，通常只能产生短期的溶瘤效果，杀伤肿瘤效果不好且具有毒副作用；第二代溶瘤病毒经过了基因改造，引发了重组溶瘤病毒研发热潮，安全性方面效果显著，但缺乏疗效；本世纪开始溶瘤病毒研发进入第三阶段，其特点就是让溶瘤病毒携带各种外源性基因以增强其疗效。
2015 年，由安进开发的全球首款溶瘤病毒疗法单纯疱疹病毒注射液获 FDA 批准上市，标志着溶瘤病毒技术的成熟和对其治疗癌症的认可。同年，复诺健落地温哥华，正式加入第三代溶瘤病毒的研发大军。
复诺健利用全球首创的 TTDR（转录翻译双重调控）溶瘤病毒骨架平台，并将其作为载体，整合各种抗病毒免疫调节因子，开发了独特的 SYNERLYTIC™ 溶瘤病毒平台，从而协同进行强大、短暂的抗病毒免疫反应，实现持久的抗肿瘤性。也在此基础上开发了多条抗肿瘤溶瘤病毒管线。
图 | SYNERLYTIC™平台（来源：复诺健官网）
复诺健有多个溶瘤病毒的骨架，可以用于开发不同的溶瘤病毒产品。这些骨架的不同主要在于对病毒基因组不同部位的改造以获得不同溶瘤特性。复诺健以这些骨架为基础，表达各种不同组合的免疫刺激和肿瘤微环境调控的基因。也就是说，复诺健的产品系列是以骨架 + 基因的不同组合为基础的多个溶瘤病毒。
而亦诺薇的创始人兼首席执行官周国瑛教授曾在接受生辉的采访中表示：“溶瘤病毒的核心专利永远是骨架本身。” 在溶瘤病毒的研发过程中，怎样针对功能复杂的病毒蛋白，尽可能地提高溶瘤病毒的安全性和复制能力、怎样选择肿瘤免疫治疗的候选药物、怎样准确地将外源基因插入病毒基因组、怎样与其他的免疫疗法产生协同性等，都和溶瘤病毒的骨架有着千丝万缕的关系。
目前，复诺健的核心产品 VG161 同时携带 IL12、IL15/15RA（IL15 和 IL15 受体 α 亚基）和 PD-L1 阻断肽（PDL1B）的基因，成为全球最早实现一个病毒表达 4 个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。
与多家大厂达成合作
创新的技术并不是其吸金的唯一原因，复诺健还坐拥豪华的团队，在温哥华和上海两地有超过 50 位员工。
在黄鸿伟的带领下，两位在溶瘤病毒领域的大咖贾为国博士和赵荣华博士加盟复诺健。前者是复诺健联合创始人兼首席科学官，后者担任首席医疗官。
贾为国在溶瘤病毒领域的研究已超过 20 年，是国际上用重组溶瘤病毒治疗恶性肿瘤的几位先驱者之一。上文提到的 TTDR 溶瘤病毒骨架平台就是由贾为国首创的。这一研究得到了溶瘤病毒领域同行的高度评价，被誉为该领域当今最前沿的进展之一；赵荣华曾主导了全球第一个由药监机构批准上市的溶瘤病毒新药 H101（安科瑞）及其改进品种 H103 的临床研发。
（来源：生辉根据公开资料整理）
吸引投资人之余，强生、中国国家生物技术集团等业内大厂也纷纷向复诺健抛出了橄榄枝。
在公司成立之初，强生就与其达成合作，共同开发溶瘤病毒药物，并出资成立联合科学家委员会参与复诺健公司溶瘤病毒肿瘤疫苗产品的开发。贾为国早在接受媒体采访时表示，创新药物在初期和跨国公司的合作能够让初创公司降低研发风险，提高成功的概率。
2019 年，复诺健又和中国国家生物技术集团在上海成立了一家合资公司 —— 中生复诺健生物科技（上海）有限公司（以下简称 “中生复诺健”）。合资公司将专注于溶瘤药物的研发，临床开发和商业化病毒疗法。
现在，中生复诺健用于实体肿瘤治疗的溶瘤病毒产品 VG161 已通过国家药品监督管理局（NMPA）新药临床研究申请（IND），即将进入临床研究，这也是中生复诺健自 2019 年 5 月成立以来首个进入临床的项目。
图 | 复诺健管线（来源：复诺健官网）
根据公开消息，肿瘤免疫疗法市场将在 2025 年达到 600 亿美元，查询 FDA 的临床实验数据库（ClinicalTrials.gov），共有 119 项正在进行的溶瘤病毒临床试验，溶瘤病毒联合其它免疫疗法也逐渐成为重点发展方向，包括联合 PD-1、CAR-T 等。
贾为国也曾表示，复诺健将会关注此类联合疗法，但也会考虑到溶瘤病毒本身就能够携带这些抗体的基因并在肿瘤内表达，这种携带抗体基因的溶瘤病毒的临床效果可能会比两者分别给药更好，且毒副反应更低。
百年的发展历史，仅有 1 款溶瘤病毒获得 FDA 认可，溶瘤病毒作为一种新型的药物类别，仍旧需要长期的探索，比如临床使用方式、注射方式等，且溶瘤病毒是活病毒，势必增加了此类药物在临床中的推广难度。
而溶瘤病毒在本世纪是否会成为免疫治疗风口浪尖上的弄潮儿，还有待时间的验证。
参考资料：
http://www.sangelvc.com/en/nshow/?id=264
http://www.phirda.com/artilce_4637.html
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