《自然》子刊：饿肚子能抗炎的机制找到了！科学家发现禁食可以抑制辅助T细胞功能，抑制细胞因子产生，饿得...
说起禁食，很多读者的第一反应可能是减肥。
还有的读者可能会想到对代谢疾病的治疗，以及抗衰老。
不过今天要聊的，是禁食的另一个奇妙之处——免疫调节！
此前就有研究发现，间歇性禁食可以一定程度上改善哮喘[1]和类风湿关节炎[2]的炎症，这表明禁食或许可以作为一种干预免疫的手段。但是禁食是如何做到抗炎的呢？科学家们并不知道。
近期，《自然·代谢》杂志发表了来自美国国立卫生研究院科研团队的研究成果[3]，研究者们分析志愿者禁食后的外周血单个核细胞发现，禁食会抑制CD4+辅助T细胞的活化和分化，而且禁食时间越长，抑制效果越显著。
这种作用来自于禁食对FOXO4-FKBP5轴的作用，这或许可以作为免疫调节的关键靶点。
为了搞清楚禁食对免疫细胞的影响，研究者们招募了28名健康志愿者，让他们禁食24小时，并分别在基线、禁食后、复食3小时后对免疫细胞进行RNA测序和免疫表型分析。
选择这个时间点，主要是在以前的研究中发现，这套方案中NLRP3炎性小体和CD4+Th2细胞激活变化较为明显[4]。
可以发现，实际上这条流程中是存在两个禁食期间的，24小时禁食之外，基线测得的实际上也是试验前一晚整夜禁食后的数据。
试验方法
对这三个时间点的外周血单个核细胞进行测序，可以发现存在大量的差异表达基因，而主成分分析（PCA）显示，热量暴露是驱动基因表达差异的主要因素。这些差异表达基因大多与T细胞生物学过程相关。
而且，与基线，也就是整夜禁食相比，24小时禁食后差异基因的表达幅度要更大。两种禁食带来的影响中有846个基因是一致的，主要包括T细胞激活、分化和聚集相关基因。
这表明，较长时间的禁食可能对参与T细胞免疫调节的基因表达有持续的影响。
表达差异幅度较大的基因均与免疫细胞有关
那么被影响到的细胞都有哪些呢？
通过免疫表型分析，研究者将细胞们分为三类：1，激活的单核细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+Th1/2/17的信号减弱了；2，髓细胞、浆细胞样树突状细胞增加了；3，调节性T细胞、经典单核细胞、CD4+滤泡性辅助T细胞、活化的NK细胞、B细胞、CD8+Tc1/17不受影响。
进一步分析显示，禁食后Th1/17相关的细胞因子，例如IFN-γ、IL-17、IL-22等均显著降低。
由此可见，禁食的抗炎作用，主要来自于对辅助T细胞功能的抑制！
研究者还对更具体的机制进行了分析，发现一个转录因子FOXO4，它的大部分靶点都会随着禁食而上调，其下游的FKBP5则是最重要的变量。
FOXO4是调控网络的中心
研究者用小鼠禁食48小时模拟了人类禁食24小时的骨髓细胞免疫调节反应[5]，同样发现了FOXO4和FKBP5的诱导和相应细胞因子的减少。
看来禁食是真的可以调节免疫功能，以后医生会不会开饿肚子处方呢？想想还有点馋了……
参考资料：
[1] Johnson, J. B. et al. Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma. Free Radic. Biol. Med. 42, 665–674 (2007).
[2] Fraser, D. A. et al. Reduction in serum leptin and IGF-1 but preserved T-lymphocyte numbers and activation after a ketogenic diet in rheumatoid arthritis patients. Clin. Exp. Rheumatol. 18, 209–214 (2000).
[3] https://www.nature.com/articles/s42255-021-00356-0
[4] Traba, J. et al. Fasting and refeeding differentially regulate NLRP3 inflammasome activation in human subjects. J. Clin. Invest. 125, 4592–4600 (2015).
[5] Traba, J. et al. Prolonged fasting suppresses mitochondrial NLRP3 inflammasome assembly and activation via SIRT3-mediated activation of superoxide dismutase 2. J. Biol. Chem. 292, 12153–12164 (2017).
本文作者 | 代丝雨