EGFR 20ins难题有解，生存期创记录达22.8个月！
EGFR外显子20插入突变（以下简称20ins），现有三代EGFR靶向药均疗效不佳。WCLC 2020大会报道了多种针对20ins的靶向药研究数据更新，其中最受瞩目的是双抗Amivantamab（JNJ-6372），样本量扩大后疗效依然不减，客观缓解率（ORR）40%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月，中位总生存期（OS）更创记录达22.8个月。
突破性疗法Amivantamab有望解决20ins难题
Amivantamab（JNJ-6372）为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，已经中美两国监管机构认证突破性疗法，用于含铂化疗进展后的20ins非小细胞肺癌治疗。
WCLC 2020大会报道了CHRYSALIS研究20ins队列的最新结果，研究旨在评估推荐剂量（80kg以下1050mg，80kg及以上1400mg）。
在疗效评估队列纳入81例含铂化疗耐药患者，中位年龄 62 (42 – 84), 59% 为女性, 49% 为亚裔, 53%为非吸烟者，中位既往治疗线数为 2 (1 – 7), 所有患者均接受过含铂化疗，46%的患者接受过免疫治疗，25%的患者接受过EGFR-TK治疗，包括现有三代TKI以及波齐替尼。可以说这些患者已经把能用上的药物都大部分用过了。由确诊至入组的中位时间为17个月。
图一 Amivantamab疗效评估队列患者基线特征
经过中位随访9.7个月，独立评审委员会评估的ORR为40%，有3例（4%）完全缓解，29例（36%）部分缓解，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。39例（48%）疾病稳定，临床获益率为74%。亚组分显示，年龄、性别、种族、脑转病史、吸烟状态、基线身体状态、先前治疗线数等不影响ORR。
图二 Amivantamab治疗的缓解情况与亚组ORR
63例患者进行了ctDNA 二代测序，发现不同的20ins突变类型ORR有差异，C-螺旋内插入的ORR为 100%，但仅有1例患者。近环插入（767A-772P）54例患者，ORR为41%，临床获益率70%，远环插入（773H-775C）8例患者，ORR为25%，临床获益率75%。未进行ctDNA检测18例，ORR为39%，临床获益率83%。
图三Amivantamab治疗后肿瘤变化瀑布图以及不同插入区域的ORR
Amivantamab疗效持久，32例ORR的患者中15例（47%）在数据截取时仍在接受治疗，20例（63%）缓解持续至少6个月。81例患者的中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月，这在3线治疗中是非常不错疗效，是大样本量研究中最长的生存期数据。
图四 肿瘤大小随时间变化，绿色为完全缓解，蓝色为部分缓解，橙色为疾病稳定，红色为疾病进展
Amivantamab安全性好，3级及以上治疗相关不良反应发生率为16%，治疗相关不良反应致治疗终止的比例仅为4%，治疗相关不良反应导致暂停用药比例为21%，导致药物减量的比例为13%，无治疗相关致死病例。
图五 Amivantamab安全性汇总
Amivantamab的不良反应类型与EGFR、MET通路抑制剂基本一致，以皮疹(86%)和甲沟炎(42%)为主，皮疹导致2%的治疗终止。输液反应 (IRR; 66%)发生率高, 94%的输液反应发生在第一次输注时，但极少影响后续治疗。腹泻发生率为12%，8.5%为1-2级，3.5%为3级。
图六 Amivantamab治疗不良反应
强生已在2020年12月向FDA提交Amivantamab上市申请，用于治疗含铂化疗后进展的20ins转移性非小细胞肺癌治疗。
目前准备开展Amivantamab联合化疗（登记号NCT04538664）一线治疗20ins和联合新型3代TKI Lazertinib（登记号NCT04487080）一线治疗19del和L858R突变的III期临床研究。Amivantamab也已经于中国开展临床研究，如果病友们想要参加临床用上这款新药，可以联系小助手，快速获取帮助。
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TAK-788样本量扩大，缓解率有所下降，但获益持久
Mobocertinib（代号TAK-788）为武田制药开发的口服EGFR 20ins-TKI，WCLC 2020大会由周彩存教授在线上报告了铂类经治队列（PPP）114例和EXCLAIM队列96例大样本疗效数据。
PPP队列：中位年龄60岁（27–84）; 女性占比66%，亚洲患者比例60%; 既往接受≥2线抗肿瘤治疗患者比例为59% (1–7)。
中位治疗时间7个月(0–31); 截至2020.5.29，仍有38 (33%) 例患者接受治疗。独立评审委员会（IRC）和研究者确认的ORR分别为26%和35%，中位DOR分别为17.5个月和13.9个月，疾病控制率（DCR）均为78%，中位PFS均为7.3个月：12个月 PFS 率为33%。
EXCLAIM队列：96例患者纳入研究，中位年龄59岁（27-80），女性65%，亚裔69%，≥2线系统抗肿瘤治疗比例为49%（区间：1-4），中位治疗时间6.5个月（0-14）。
IRC和研究者评估确认的ORR 分别为 23%和32% ；中位DoR尚未成熟；DCR分别为76%和75%，中位PFS分别为7.3个月和7.1个月。
所有预设亚组均观察到治疗反应，包括亚洲/非亚洲、基线时是否合并脑转移等。
图七 Mobocertinib疗效汇总
最常见的治疗相关AE (TRAEs; ≥30%): 腹泻 (90%), 皮疹(45%), 甲沟炎 (34%), 恶心 (32%), 食欲下降 (32%), 皮肤干燥 (30%)和呕吐 (30%);≥3 的TRAEs (≥5%)包括: 腹泻 (22%), 贫血(5%)和呼吸困难 (5%)。19例患者 (17%) 因不良反应 AE停药，最常见的包括腹泻 (4%) 和恶心(4%)。EXCLAIM与铂类经治患者的安全性一致。
随着研究样本量扩大，Mobocertinib的ORR和DCR较先前报道有所下降，不过临床获益依然持久，由于Mobocertinib是口服药物，应用更方便，相信也会成为20ins患者的治疗新选择。
波齐替尼缓解率依然拉跨
波齐替尼治疗20ins的早期小样本研究ORR较高，但随着样本量增加ORR一路走低。WCLC 2020报道了波齐替尼治疗EGFR/HER2外显子20插入突变的ZENITH20研究，在所有接受治疗的患者中，EGFR 20ins组(115例)的总体ORR为14.8%，中位DOR为7.4个月，而在可评估的患者中ORR为18.3%，二线或三线治疗EGFR 20ins的ORR分别为15%和16%，疗效并无起色。
最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。在治疗第一周期，由于治疗相关不良反应，87%的患者需暂停治疗，72%的患者需降低剂量。14%的患者因治疗相关不良反应终止治疗。波齐替尼的毒性较大，影响患者持续治疗。
参考资料：
1.OA04.04 - Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer. WCLC 2020
2.OA04.03 - Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results From EXCLAIM and Pooled Platinum-Pretreated Patient Populations. WCLC 2020
3.MA11.04 - Updated Efficacy, Safety and Dosing Management of Poziotinib in Previously Treated EGFR and HER2 Exon 20 NSCLC Patients.WCLC 2020.
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