科普| 免疫细胞和干细胞，是如何帮助我们提高免疫力的？
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
免疫系统，作为机体内环境中的“警察”，具有免疫监视、防御、调控的作用，能够对体内的“敌对分子”，如入侵的病原体，体内衰老细胞，肿瘤细胞等进行精准识别与清除。当免疫系统发生故障的时候，机体的免疫力会低下，失去对外界环境的抵抗力能力；同时，免疫系统对“自己人”——自身正常组织器官大打出手，造成自身免疫性疾病。
近年来，细胞疗法，特别是干细胞与免疫细胞，凭借其强大的免疫调节特性在免疫重建领域大展拳脚，并被用于疾病的治疗研究与应用中，取得了一系列的进展。
干细胞：作为“协调员”，重建紊乱的免疫系统
干细胞有一个非常显著的特性——免疫调节特性，可以调节如抗原提呈细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等重要免疫细胞的免疫功能。干细胞，尤其是间充质干细胞对免疫系统的调节特性具有双向性，在免疫力低下时候，起到增强免疫的作用；而对过强的免疫反应，会产生抑制作用。
干细胞助力机体免疫力的提高
人体由于衰老或者疾病状态导致机体免疫力低下，对外界有害环境的抵抗力下降。干细胞作为一种具有无限增殖和多向分化潜能的细胞，在体内可以分化为各种免疫细胞，在免疫力低下时候，起到增强免疫的作用
研究发现[1]，免疫细胞，如自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞，可以很容易地从多能干细胞分化而形成。NK细胞和巨噬细胞是天然免疫系统的一部分，是抵御恶性肿瘤和传染病的第一道防线。初步研究表明，人胚胎干细胞(HESCs)来源的NK细胞和巨噬细胞具有与从外周血中分离的NK细胞和巨噬细胞相似的表型和功能，包括体外杀伤多种肿瘤细胞的能力。
干细胞与免疫重建，首先让人们想起的是干细胞与艾滋病的治疗。目前，基于造血干细胞的抗HIV基因治疗，旨在通过移植携带抗HIV基因的基因工程造血干细胞来重建患者的免疫系统。造血干细胞可以自我更新、增殖和分化为成熟的免疫细胞。从理论上讲，抗HIV基因修饰的造血干细胞可以在患者的一生中持续提供抗HIV的免疫细胞，从而达到持久抗病毒的效果[2]。
图片来自文献[2]
同时，科学家们也利用间充质干细胞来帮助艾滋病患者重建免疫。国内王福生院士团队在《信号转导与靶向治疗》上发文[3]，脐带间充质干细胞输注治疗“免疫重建不良”的艾滋病患者安全且耐受，患者CD4+T细胞计数显著增加。
图片来自文献[3]
间充质干细胞抑制过强的免疫反应
目前，间充质干细胞的免疫调节特性已经得到了很好的证明。大量报道表明，间充质干细胞主要通过旁分泌因子来调节炎症微环境[4]，还可以抑制一些过度激活的免疫细胞的活性，从而起到抑制异常免疫反应的作用，让身体保持一个平衡的免疫状态。
图片来自文献[4]
以新冠肺炎为例，新冠肺炎致死的重要原因之一是过强的免疫反应造成的细胞因子风暴。当新冠病毒入侵时，机体免疫系统使出浑身解数来消灭它，免疫系统会激发炎症反应，以试图杀死病毒。但是杀敌一千，自损八百，造成了自身组织器官的损伤。因此，抑制过强的免疫反应可能是治疗新冠病毒的有效策略。间充质干细胞凭借其强的免疫调节特性，在这次疫情的治疗中也发挥了重要作用。
图片来自文献[5]
根据新冠肺炎干细胞治疗研究报告[6]，新冠肺炎患者接受间充质干细胞静脉注射后，不仅改善了肺功能和预后，促进了康复，而且外周血淋巴细胞增多，C反应蛋白下降，过度活化和过度分泌细胞因子的免疫细胞消失。
图片来自文献[6]
回输免疫细胞，激发或增强机体免疫功能
免疫细胞，作为机体免疫系统的重要组成部分，在保障人体健康方面发挥了重要作用。但是，由于衰老或者疾病状态等导致免疫细胞功能低下或失调，将会严重影响免疫系统功能的发挥。因此，这时就需要人为手段来提高免疫细胞活性，如通过注射有活性免疫细胞，或者进行免疫细胞改造后回输等。
近年来，通过注射外源性的有活力的免疫细胞来维持甚至强化机体免疫系统功能备受关注。根据今年国家药品监督管理局药品审评中心发布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》中对免疫细胞治疗的定义可知，利用患者自身或者供体来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化和基因编辑等操作，再回输到患者体内，可以激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的目的。
通过回输健康活性的免疫细胞，激活人体自身的“自愈功能”，不仅可以调控病变的细胞，还可以增加正常细胞的数量，这样一来就可以保持免疫的平衡，还能提高机体的免疫功能[7]。
△1分钟看懂什么是CAR-T细胞治疗
通过回输免疫细胞而增强免疫并抵抗疾病的耳熟能详的例子莫过于CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞疗法，就是通过对免疫细胞进行基因改造，使其带上能精准定位肿瘤的“GPS”，对肿瘤细胞进行精准识别与杀伤。现在，CAR-T细胞治疗已经在我们国家上市，未来十分值得期待。
参考文献：
[1] Bernareggi D, Pouyanfard S, Kaufman DS. Development of innate immune cells from human pluripotent stem cells. Exp Hematol. 2019 Mar;71:13-23.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30611869/
[2] Pernet O, Yadav SS, An DS. Stem cell-based therapies for HIV/AIDS. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Aug 1;103:187-201.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27151309/
[3] Wang L, Zhang Z, Xu R, Wang X, Shu Z, Chen X, Wang S, Liu J, Li Y, Wang L, Zhang M, Yang W, Wang Y, Huang H, Tu B, Liang Z, Li L, Li J, Hou Y, Shi M, Wang FS. Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 9;6(1):217.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34103473/
[4] Wang LT, Liu KJ, Sytwu HK, Yen ML, Yen BL. Advances in mesenchymal stem cell therapy for immune and inflammatory diseases: Use of cell-free products and human pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl Med. 2021 May 19.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34008922/
[5] Li Z, Niu S, Guo B, Gao T, Wang L, Wang Y, Wang L, Tan Y, Wu J, Hao J. Stem cell therapy for COVID-19, ARDS and pulmonary fibrosis. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12939.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33098357/
[6] Leng Z, Zhu R, Hou W, Feng Y, Yang Y, Han Q, Zhao Y, Yin K, He X, Gao Z, Wang Y, Yang B, Jin R, Stambler I, Cano A, Chakrabarti S, Min KJ, Ellison-Hughes G, Caruso C, Jin K, Zhao RC. Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging Dis. 2020 Mar 9;11(2):216-228.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32257537/
[7] 陈陆俊, 杨焕凤, 蒋敬庭. 免疫细胞在衰老中的作用机制[J]. 临床检验杂志, 2015, 33(011):830-833.
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