Nature：电催化未活化烯烃与伯胺构建氮杂环丙烷

氮杂环丙烷（Aziridines）是一种重要的有机合成中间体，广泛存在于药物分子、农药化学和功能材料中。此外，氮杂环丙烷具有显著的环张力，因此易于发生开环反应，从而实现多种胺化合物的合成。在过去的几十年里，众多化学家在氮杂环丙烷合成方面取得了巨大进展，但仍缺乏一种简洁高效的途径来获得各种 N-取代氮杂环丙烷。事实上，最理想的合成方法是烯烃与胺的偶联（图1a），这是因为副产物仅仅是氢气。然而，该反应在热力学上不利以及强氧化剂与胺不兼容等问题，导致这种理想化的转换是不可行的。目前，构建 N-取代氮杂环丙烷的方法主要有以下几种：1）使用高能亲电氮试剂（Iminoiodinane）或者氮烯前体（organoazide）作为氧化剂和氮源（图1b），与烯烃反应来构建N-取代氮杂环丙烷（J. Org. Chem., 1991, 56, 6744；Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 1693）；2）在CuH的作用下实现分子内氮杂环丙烷化（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8428）；3）引入亲电试剂来提供N-H或者N-Me，从而构建氮杂环丙烷（Science, 2014, 343, 61;  Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9886; Nat. Catal., 2020, 3, 386）。尽管如此，但要想通过与烯烃的分子间反应来获得各种N-烷基氮杂环丙烷仍颇具挑战。

相比之下，电化学能以更安全、更环保的方式取代化学氧化剂，并且在某些条件下还能提高反应活性，从而实现原本无法实现的反应。近年来，Ritter课题组开发了芳基噻蒽鎓盐，后者在后期官能团化（Late-Stage Functionalization，LSF）中显现出强大的反应活性（如Suzuki偶联、Sonogashira偶联、Negishi偶联、Heck反应、羰基化、硼酸酯化、氯化、碘化、氰化、光催化等）（点击阅读详细）。受此启发，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Zachary K. Wickens教授团队设想能否通过电催化将未活化烯烃和噻蒽（TT）转化为双阳离子中间体——芳基噻蒽鎓盐，后者与胺有效地反应便可生成N-烷基氮杂环丙烷。近日，他们在电催化条件下成功地将未活化烯烃转化为双阳离子中间体——芳基噻蒽鎓盐（图1c），而后在碱性条件下与伯胺发生氮杂环丙烷化反应，从而构建了一系列N-烷基氮杂环丙烷。相关成果发表在Nature 上。

图1. 常见策略。图片来源：Nature

首先，作者探究了电催化未活化烯烃4-苯基-1-丁烯与噻蒽（TT）制备双阳离子加合物的可行性，结果显示在恒定电流和恒定电压的电催化体系下，均能以优异的收率获得双阳离子加合物1和2（二者比例3:1，图1d）。尽管这些物种具有高反应活性，但通过X -射线衍射表征了双阳离子加合物1 和 2的结构，并发现这些化合物在空气中也很稳定，甚至还可以在体系中添加水。随后，作者评估了双阳离子加合物的反应性。令人高兴的是，双阳离子加合物 1 和 2 的混合物与苄胺能以极好的收率（86%）得到所需的氮杂环丙烷（3），并在反应后回收了噻蒽（98%）。

图2. 底物拓展。图片来源：Nature

在最优条件下，作者对该反应体系的底物范围进行了考察（图2）。首先，作者考察了不同的取代胺，结果显示不同位阻大小（如苄基、环丙基、环己基、烯丙基、炔基等）的伯胺均能兼容该反应，以良好的收率得到目标产物（4-8）。从廉价易得的杂芳族胺（如吡啶、呋喃、噻吩等）和饱和杂环胺（如吗啉、四氢呋喃、氧杂环丁烷等）出发，利用该方法可以制备一些具有特殊生理活性的N-烷基氮杂环丙烷（9-18）。值得一提的是，带有潜在竞争性亲核试剂的伯胺（如色胺、伯氨喹和乙醇胺）也能实现这一转化，以良好的收率（56-71%）得到所需的氮杂环丙烷（17-19）。随后，作者考察了烯烃的底物范围，结果显示烯烃的适度空间位阻对该反应的影响较少（如3和20），甚至带有叔丁基的烯烃也可以转化为相应的氮杂环丙烷（21），尽管收率较低（32%）。然而，双取代烯烃却不能兼容该反应。此外，无论烯烃的远端还是近端带有取代基（如酯基、氰基、磺酰胺、芳基卤化物和邻苯二甲酰亚胺）均可以获得相应的氮杂环丙烷（22-26）。需要指出的是，非共轭二烯（27）选择性地进行单官能团化反应，以提供有用的结构单元，从而可以进一步官能团化。最后，作者使用伯胺为亲核试剂对气态烯烃进行官能团化。例如，在丙烯气氛下电解噻蒽，然后加入碱和胺，从而制备了一系列十分有用的氮杂环丙烷（28-30）。

图3. 衍生化实验。图片来源：Nature

接下来，作者进行了衍生化实验。如图3a所示，从市售伯胺和丙烯气体出发，能以优异的收率制备氮杂环丙烷31，后者是5-HT1B、5-HT2A 和 D2 受体激动剂的合成中间体，而传统的合成方法则收率低（17%）。此外，该反应在市售的流动反应器中还能以克级规模制备，得到3.2 g (13.4 mmol) 的氮杂环丙烷3并回收了76%的噻蒽（图3b）。值得一提的是，氮杂环丙烷还能选择性地进行开环官能化，得到邻氨基醇异构体（34, 35）、氨基叠氮化物（36）和医药相关的苯乙胺（37）衍生物（图3c）。从廉价的起始材料出发，以67%的收率制备了天然产物N-环己基氮杂环丙烷生物碱（38，图3d）；需要指出的是，如果反应体系中不加入外来碱（图3e），那么烯烃就会直接二胺化（39）、二卤化（40和41）以及合成乙烯基腈（42）。

图4. 双阳离子加合物形成机理。图片来源：Nature

最后，作者进行了一系列实验来探究双阳离子加合物1和2的电化学形成过程，例如：1）标准恒流条件下阳极工作电位与加合物形成的关系（图4a）；2）在恒流电解 (3.7 mA) 条件下，噻蒽当量对烯烃转化率的影响（图4b）；3）恒流电解 (3.7 mA) 条件下加合物1和2形成与时间的关系（图4c）。在此基础上，作者认为烯烃和噻蒽是通过以下步骤形成单加合物1：（1）噻蒽在阳极被氧化为自由基阳离子TT^+·；（2）TT^+·歧化生成双阳离子TT²⁺；（3）TT²⁺与烯烃发生环加成反应（图4d）。类似地，烯烃与TT^+·直接进行自由基加成得到自由基阳离子，后者与噻蒽自由基阳离子TT^+·偶联便可形成双加合物2（图4d）。

总结

威斯康星大学麦迪逊分校的Zachary K. Wickens教授团队利用电催化将未活化烯烃转化为双阳离子中间体——芳基噻蒽鎓盐，后者在碱性条件下与伯胺发生氮杂环丙烷反应，构建了一系列不同的N-烷基氮杂环丙烷。该方法不仅对商业可得的胺和多种类型的烯烃具有很好的耐受性，而且为双阳离子中间体的双官能团化奠定了深厚的基础，对简化重要复杂胺、天然产物以及复杂分子的合成提供了新的途径。