【ISRS指南】立体定向放射外科治疗三叉神经痛的系统综述（下1）

《Journal of Neurosurgery》杂志 2018 年4月27日刊载[130(3):733-757.]瑞士、法国、加拿大、美国、日本、西班牙、英国、荷兰等国的 Constantin Tuleasca, Jean Régis, Arjun Sahgal,等十一位学者联合撰写的系统综述《立体定向放射外科治疗三叉神经痛：系统综述。Stereotactic Radiosurgery for Trigeminal Neuralgia: A Systematic Review》（doi: 10.3171/2017.9.JNS17545. ）。

【讨论】

从症状起病开始的放射外科（RS）治疗时机

只有一项由Mousavi等人进行的回顾性分析121例接受患者GKS治疗作为最初的外科治疗措施的研究(IV级循证证据)，使用单个4毫米等中心点和80Gy的相同剂量。这些作者的结论是，(在疼痛起病的3年内)早期进行GKS治疗带来的出现疼痛缓解的时间更短，停止药物（off medication）下疼痛缓解的时间间隔较长(BNI评分I级)，以及充分疼痛控制的时间较长(BNI评分I-IIIA级)。

如果在疼痛起病后的头3年进行立体定向放射外科（RS），则会产生较好的初始无疼痛发作（FFP）反应率(III级循证证据)。

放射外科（RS）治疗时可能的药物辐射防护作用

Flickinger调查抗惊厥药物（anticonvulsant medications）可改变对放射外科（RS）治疗的反应的可能的辐射防护作用。他们对200例曾接受最大放射外科治疗剂量 80 Gy和唯一的4毫米准直器治疗的且没有接受过既往MVD手术的,患者，进行回顾性分析,随访至少6个月(中位24个月,范围6-153个月)。这些作者的结论是，在GKS治疗时使用卡马西平或加巴喷丁（gabapentin ）并不能减少获得疼痛缓解和出现(面部麻木或感觉异常)并发症患者的百分比。

靶区(等中心点)的定位和选择

一般考虑

放射外科治疗的技术目标(在GKS中)是在三叉神经经过桥脑前池时，在三叉神经上放置一个4毫米的等中心点，或(在射波刀放射外科[CKR]或直线加速器放射外科治疗中)使用 5毫米或7.5毫米准直器。之所以选择这种技术是因为神经在这个层面被脑脊液包围，使用现代MRI技术可以很好地得以显现。这些成像技术还能进行精确定位并让三叉神经以外的(例如半影区)剂量非常急剧的下降，减少脑干和/或颞叶受损伤的风险。

从Leksell到现在，不同的治疗靶区

在1991年发表的一项研究中，Lindquist在所有病例中使用了相同的靶区(半月神经节gasserian ganglion)，对46例患者进行了评估并报告结果，其中18%的患者在2年内保持着疼痛缓解。 1993年，Rand等人提出将靶区移至三叉神经脑池段，即所谓的“半月神经节后根（retrogasserian）”或“远端前部脑池段（far anterior cisternal）”为靶区(图2)。Lindquist随后提出一个简洁的想法（the elegant idea），使用70 Gy的低剂量靶向神经出脑干处的REZ区(根进入区）(文献中也称为“背侧[dorsal] REZ”)。 Kondziolka 等和Regis等报告分别靶向REZ区和前部脑池段治疗10年之后,未使用药物的情况下的无疼痛发作率（FFP）的结果 。这两项研究是仅有的报道这种长期随访的研究。

要注意，靶区的解剖位置在离开脑干的神经出处的0 - 8mm之间。

靶区放置的基本原理:组织学假设

前部靶区和后部靶区之间的主要差异可能与REZ和脑干所受照的剂量有关，更确切地说，与脑干内的三叉神经通路有关。REZ（根进入区），也被称为“Obersteiner-Redlich 区[Obersteiner-Redlich zone]”，是组织学上定义的周围髓鞘(雪旺细胞)向中央髓鞘(少突胶质细胞)过渡的地方。

REZ不是固定的，它的位置可以距神经出脑干处0到3毫米，不可能在活体成像中看到。一些作者选择前部靶区而非后部靶区。，是基于这样的想法，即神经的REZ区比前部对辐射更具敏感性。

放置靶区及相关并发症：来自剂量-体积直方图(DVH)的间接证据

只有1项研究记录了三种不同设备：GK、LINAC和CK对脑干的剂量-体积效应（剂量体积直方图[DVH]）。Xue等人的目的是研究RS治疗后的并发症是否与剂量分布相关。这些作者回顾了32例在他们医院(Cooper大学医院)接受GKS治疗的患者。对所有患者都使用80或85Gy的剂量，以前没有接受过手术治疗，中位随访25个月(范围4-39个月)。LINAC治疗的来自Gorgulho等的研究，而CK治疗的患者来自Lim等的研究。 Xue等认为最常见的并发症是麻木。在以下引用的GK研究中，麻木是唯一遇到的并发症,而对眼睛的刺激和/或干眼症（dryness）、神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy）、痛性感觉缺失（anesthesia dolorosa）、角膜反射减弱（decreased corneal reflex）、疼痛同的侧的咀嚼无力（Ipsilateral masticator weakness）、牙关紧闭症（trismus）、和感觉迟钝（dysesthesias）等其他不良事件,出现在直线加速器和CKR研究中。

Brisman和Mooij评估了一系列患者的放射外科学疗效，考虑到包括20%等剂量线的脑干体积(VB20)与接受50%或以上的最大剂量的三叉神经体积(VT50)之间的关系。这些作者的结论是，6个月和12个月的优异结果与20 mm³或以上的VB20值呈正相关(p = 0.018)。但本研究缺乏长期随访，对有关并发症发生率及其重要因素、以及关于复发的分析有限。

在Matsuda等人靶向REZ区的研究中，报告的GKS最严重的并发症是干眼综合征。在评估DVHs时，这些作者确定脑干受照最大剂量(截断值>25Gy;以及等中心点的位置(截断值<4.5mm；与三叉神经离脑干出处有关，与并发症的相关性有统计学意义。此外，如果受照超过12 Gy的脑干体积超过28mm³，则与并发症显著相关(多变量分析中唯一的重要因素)。

Goss等人使用LINAC 放射外科进行了一项研究，发现在20%等剂量线治疗计划中所纳入的脑干体积越大时，面部麻木有增加的趋势。 Massager等人也报告了类似的(虽然在统计学上不显著的)趋势，他们发现面部麻木的患者受照的脑干的辐射剂量比没有面部麻木的患者高。也就是说，对首个1 mm³的脑干，分别给予中位剂量12.85 Gy的照射与给予中位剂量10.6 Gy的照射相比。而对首个10 mm³的脑干，照射10.6 Gy与照射8.6 Gy相比。

Cheuck等人没有发现面部麻木的表现与脑干受照的剂量之间存在任何相关性。然而，这并不令人惊讶，因为在他们的研究中，照射脑干的剂量相当低，大多在7 - 17.5 Gy(中位数15 Gy)之间，94.8%的患者受照最大剂量≦15 Gy (p = 0.6832)。此外，作者使用挡块封堵来限制对脑干的剂量。在无疼痛发作（FFP）反应率和脑干受照剂量之间也没有相关性。

靶点放置的间接证据也来自Smith等人的研究，他们比较了关于脑干和最大剂量的3种不同的策略。第一组受照30%等剂量线70 Gy的治疗，第二组受照30%等剂量线90 Gy的治疗，第三组受照50%等剂量线90 Gy的治疗。面部麻木的发生率分别由35.7%上升到48.9%和59.3%。

在一项靶向REZ治疗的448例患者受照平均剂量为88 Gy(范围80- 97 Gy)的研究中，Marshall等人发现，出现面部麻木的患者的平均受照剂量(57.6 Gy)高于无面部麻木患者的(47.3 Gy；p = 0.02)。

Regis 等最近发表的497例随访1年以上的患者的大型研究系列(中位4年，范围1-14年)。作者限制照射10 mm³的脑干，最大剂量15Gy，使用前部八月神经节后根（anterior retrogasserian）为靶区。他们报告有21%的患者有感觉迟钝，10年时45.3%的患者在没有服药的情况下无疼痛发作（FFP）。

前部靶区和后部靶区的对比：比较性和回顾性临床研究

Matsuda等使用单个4毫米等中心点将100例患者按照受照80 Gy三叉神经近端(REZ区)的靶向-后部靶区组,以及对三叉神经半月神经节后根部分(脑池段)照射80和90 Gy之间剂量的前部靶区组,分成两个不同的组。中位随访期为30个月(范围为3-88个月)。两组最初随访时、末次随访时的疼痛缓解率相似(前部靶区组分别为81.6%和67.4%，后部靶区分别为92.2%和68.6%)，总的并发症发生率百分比也相似(44.9%相比37.3%)。然而，作者发现前部组出现了更多令人困扰的并发症(26.5%相比 11.8%)，但处方剂量也有显著增加(88.5+3.6 相比 80Gy)，正如Leksell最初描述的那样，靶区非常接近三角神经丛（plexus triangularis）。因此，Matsuda等人的工作不能被认为是前部靶区(Regis et 等所描述的)与后部靶区之间的真实比较。

Park 等回顾性比较靶向半月神经节后根与背侧的REZ区两种不同的方法。39例患者在平均随访26.1个月(范围12-53个月)进行回顾性分析。前部靶区组受照的中位剂量为85Gy(平均85.6Gy，范围83 - 90Gy)，而后部靶区组受照80 Gy(平均82.6 Gy，范围80 - 90 Gy)。两组之间的初始疼痛缓解程度很相似，前部靶区组的为93.8%，后部靶区组的为87%。前部靶区组对GKS的反应时间较短，平均为4.1周，而后组的为6.4周。虽然两组的总的并发症发生率相似(前部靶区组位25%，后部靶区组位26.1%)，但前部靶区组未出现令人困扰的面部麻木和干眼综合征，但会在后部靶区组出现(发生率分别为13.1%和8.7%)。作者的结论是，在相同的剂量范围内，前部靶区组有较好的疗效，疼痛缓解率相似，但令人困扰的并发症较少。

Xu等回顾性研究了同一医院接受GKS治疗的99例患者，对REZ区(63例)或半月神经节部分(36例)GKS治疗照射的最大剂量为80Gy。Kaplan-Meier分析显示，疼痛缓解的持久性仅与靶点的近端位置有关（the proximal location of the target）(p = 0.018)。放射外科治疗引起的面部麻木(BNI评分II或III级)在近端REZ组比远端组更为常见(53%相比25%，p = 0.015)。

图3显示靶向半月神经节后根与REZ区的比较结果。合并初始疗效时，两个靶区之间无显著统计学差异，HR = 1.44 (95% CI 0.78, 2.68)， p = 0.25(图3A)。在毒副作用方面，REZ区组的上升有统计学意义，HR = 1.78 (95% CI 1.04, 3.05)， p = 0.03(图3B)。在疼痛缓解维持方面，两个靶区之间无统计学差异，HR = 1.69 (95% CI 0.78, 3.65)， p = 0.18(图3C;II级循证证据)。

图3.合并初始疗效时(A)，靶向半月神经节后根（retrogasserian）和靶向REZ区之间无统计学差异，HR = 1.44 (95% CI 0.78, 2.68)， p = 0.25。在毒副作用方面(B)，REZ组的增幅有统计学意义，HR = 1.78 (95% CI 1.04, 3.05)， p = 0.03。在维持疼痛缓解方面(C)，两个靶区之间无统计学差异，HR = 1.69 (95% CI 0.78, 3.65)， p = 0.18。

目前，考虑到II级循证证据，ISRS（国际立体定向放射外科学会）更倾向于前部靶区。这一偏好主要基于回顾性比较研究，这些研究表明，在无疼痛发作（FFP）方面，前部半月神经节后根靶区与后部靶区的治疗结果相似，但有较少令人困扰的感觉减退并发症，没有其他并发症的发生，并可延长长期的疼痛缓解。此外，从分析DVHs的研究中，有证据表明，增加对REZ区和/或脑干(VB20、VB50等等)的剂量会增加麻木的可能性。包括比较性研究在内的漏斗图（The funnel plots）显示，前部靶区疗效有统计学意义，初始疗效相似，毒副作用较小，长期基础上的无疼痛发作反应期（FFP）延长。

前部靶区和后部靶区有相似的初始效应(II级循证证据)。前部靶区比后部靶区有较低的感觉减退发生率和令人困扰的感觉减退发生率(II级循证证据)。其他并发症，包括干眼综合征，只在后部靶区中可见(II级和III级循证证据)。与后部靶区相比，前部靶区可在长期基础上产生较高的疼痛缓解率(II级和III级循证证据)。

等中心点：其数目和使用同心的等中心点

1个等中心点相比2个等中心点

Flickinger组织了一个前瞻性,双盲随机性研究(目前立体定向放射外科治疗三叉神经痛的唯一的随机性试验)，所纳入的87例患者接受 75 Gy的治疗，使用一个(44例)或2个(43例)4毫米等中心点靶向半月神经节后根。在中位随访26个月(范围1-36个月),虽然两组的疼痛缓解相似,作者得出的结论认为,使用2个等中心点，由于所治疗的神经体积的增加,会显著增加并发症,主要是感觉减退(包括令人困扰的类型)(p = 0.018)。

Alpert等人也讨论了关于所使用的等中心点数目的问题，在接受GKS治疗的63例患者的队列中，应用1个(27例)或两个(36例)4毫米等中心点，靶向REZ区,使用的剂量为70 -95Gy。这些作者得出结论，接受2个等中心点治疗的患者更有可能受照较高的辐射剂量(平均88.3 Gy 相比 79.1 Gy, p <0.001);且有较大的得分改善(平均2.83 相比1.72, p = 0.003)。出现感觉减退5例患者(2个等中心点组1例，1个等中心点组4例，均为轻度的患者)。中位随访10个月(范围3-63个月)。

Pollock 等描述了用1个或2个4mm等中心点治疗的神经长度，第一组(1个等中心点)的中位数值为5.9 mm(范围5.2-6.3 mm)，第二组(2个等中心点)的中位数值为9.4 mm(范围7.4-11 mm)。作者发现照射的神经的长度和放射外科治疗后并发症之间没有显著的关系。

Dos Santos等在报告直线加速器放射外科治疗原发性三叉神经痛的结果中记录到3例脑干水肿。有意思的是,作者在这些患者中使用了2种准直器,并说明使用2种而不是1种准直器会增加脑干受照的中位剂量(分别从4.5到7.2 Gy)。随后，他们放弃了使用两种准直器。

图4显示了所使用的等中心点数目的比较结果。合并初始疗效时，1个和2个等中心点之间无统计学差异，HR = 1.21 (95% CI 0.40, 3.68)， p = 0.74(图4A)。在毒副作用方面，使用的等中心点的数目的差异无统计学意义，HR = 0.82 (95% CI 0.41, 1.65)， p = 0.58(图4B)；然而，Flickingger等人的研究清楚地表明，使用2个等中心点的毒副作用会显著增加(所谓的Flickingger效应，II级循证证据)。

图4.合并初始疗效(A)时，1个和2个异中心点之间无统计学差异，HR = 1.21 (95% CI 0.40, 3.68)， p = 0.74。在毒副作用方面(B)，使用的等中心点的数目的差异无统计学意义，HR = 0.82 (95% CI 0.41, 1.65)， p = 0.58;然而，Flickinger等人的研究清楚地表明，使用2个-等中心点会显著增加毒副作用。

一个4毫米等中心点与同心的4mm - 和8 mm等中心点的问题

Kanner等探讨了一个4毫米等中心点与同心的4 mm-和8- mm等中心点问题, 他们回顾性研究101例使用单个4毫米等中心点(54例患者)或组合4 -毫米和 8 毫米等中心点(47例患者)接受伽玛刀放射外科治疗的患者。最大剂量为75 Gy靶向三叉神经的半月神经节后根部分。作者得出结论，联合使用同心的等中心点没有提高疗效，但显著增加了麻木(2年的22.6%与2.9%相比，p = 0.0002;II级循证证据)。