糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(2021年版)
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会．糖尿病微循环障碍临床用药专家共识（2021年版）[J]．中国医学前沿杂志(电子版)，2021，13（4）：49-57．
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会
通信作者：孙子林 E-mail：sunzilin1963@126.com
【摘要】 微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，早期对其进行干预有助于防治糖尿病血管并发症。为了进一步加深对糖尿病微循环障碍的认识，规范临床医生合理选择改善糖尿病微循环障碍的药物，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会基于循证医学证据的进展，对《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》进行了更新。
【关键词】 微循环障碍；糖尿病；合理用药；共识
糖尿病慢性并发症可导致患者肾衰竭、失明、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，严重威胁患者的健康和生命。微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，改善微循环障碍，对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义。《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》[1]（以下简称2017版共识）从微循环障碍在糖尿病并发症的机制入手，分析其临床表现，重点阐述了改善糖尿病微循环障碍药物的临床证据和使用原则，为临床医生合理选择改善糖尿病微循环障碍的药物提供了一定参考。近年来，改善糖尿病微循环障碍药物涌现了一些新的临床证据。鉴于此，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会对该专家共识进行了更新。
2.1 微循环障碍 微循环是循环系统的最基本结构和血液与组织间实现物质交换的主要场所。血液微循环是指微动脉与微静脉之间的微血管中的血液循环。一个典型的微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉组成。微循环的血液灌流除了受全身性的神经体液因子和心脏、血管功能变化如心输出量、循环血量、血压等的影响外，生理条件下主要受局部微环境因素的调节，局部器官组织通过自动调节机制，使组织可以根据代谢需要调节血流，其调节机制属于一种局部反馈调节。
由于微循环结构和功能的异常，导致其不能与组织和器官代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态，称之为微循环障碍[2]。微血管壁细胞如血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞以及基底膜等的结构和功能异常可导致微循环障碍；全身神经内分泌系统功能变化以及血流动力学改变导致的局部反馈调节异常等，亦可导致微循环障碍。微循环障碍的表现有微血管舒缩功能紊乱、血管壁通透性升高以及血液流变学变化，并可出现微血管结构和毛细血管密度的异常。
2.2 糖尿病微循环障碍 由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称为糖尿病微循环障碍，其不仅在糖尿病血管并发症的发生中发挥重要作用，而且参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生发展[3,4]。糖尿病微循环障碍的确切发病机制尚未完全阐明，主要涉及血管内皮受损及一氧化氮合成减少、多元醇通路激活、蛋白质非酶糖化、氧化应激、蛋白激酶C激活等多方面的功能和代谢异常，进而出现微循环自律运动障碍，微血管血流量增加、压力增高。持续的血流动力学异常可导致微血管结构损伤，血管通透性增加，毛细血管渗出，基底膜增厚，血管腔狭窄甚至闭塞，微血栓形成，引起微循环缺血、缺氧，进而导致器官功能障碍[5]。微循环障碍可发生于糖尿病和糖尿病前期，早期对其进行干预有助于防治糖尿病血管并发症[6]。
临床上，糖尿病微循环障碍不仅在以微血管病变为主的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变，还在由大血管病变和微血管病变共同参与的糖尿病足的发生发展中发挥重要作用。
3.1 糖尿病肾病 糖尿病肾病的主要病理改变表现为肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积，最终肾小球硬化伴或不伴肾小管间质纤维化。肾小球受累临床主要表现为进行性肾小球滤过率降低和尿白蛋白排泄增多。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床表现，也是诊断糖尿病肾病的重要依据。糖尿病肾病自然病程分为5期（具体分期标准参考相关指南[7]）。肾小管损伤在疾病的早期即可出现，且可先于肾小球病变发生。糖尿病肾病是糖尿病患者肾衰竭的主要原因。
3.2 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变的病理特征为周细胞丢失、血管内皮细胞凋亡及血-视网膜屏障破坏、神经元血管单元破坏、视神经异常和血管新生。糖尿病视网膜病变的主要临床表现为微动脉瘤、出血斑点、硬性渗出、棉絮斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常以及黄斑水肿等。广泛出血会引起视网膜或视盘的新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离，其中微血管瘤出现最早[8]。糖尿病视网膜病变临床表现分为6期（具体分型、分期标准参考相关指南[9]）。糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。
3.3 糖尿病神经病变 糖尿病神经病变主要累及周围神经、自主神经、脑神经，脑和脊髓也可受累，早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性[10]、施万细胞增生。随着病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失。周围神经病变最常见的症状为麻木、疼痛等感觉异常或感觉丧失。自主神经受累时可表现为心血管、胃肠道、泌尿生殖系统、排汗等功能障碍或失调。脑神经病变以动眼神经受损最常见，其次为外展神经、滑车神经、面神经、三叉神经等，常单侧受累，双侧受累少见。脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。糖尿病神经病变是糖尿病足重要发病因素之一。
3.4 糖尿病足 糖尿病足患者通常合并糖尿病周围神经病变和/或外周血管病变，足底过高的机械压力可导致足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成。如果合并不同程度的感染，可发展至严重坏疽等。如不及时治疗，最终可导致截肢。糖尿病足是目前非创伤性截肢的主要原因。糖尿病足预防胜于治疗，应重视早期筛查与管理，强调多学科协作诊断与治疗（具体参考相关指南[11]）。
3.5 其他 糖尿病心肌病变是在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌慢性缺血，表现为不良的结构重塑（包括心脏肥大和纤维化），出现早期舒张功能障碍和晚期收缩功能障碍。加之心脏自主神经病变可影响冠状动脉血管系统的血液循环，损害心肌功能，最终可进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死[12]。
糖尿病皮肤病变也是糖尿病的并发症，微血管病变是其重要的发病机制之一，晚期糖基化终产物蓄积、炎性反应、生长因子改变等因素也参与了其病理过程。临床可表现为胫前色素斑、类脂质渐进性坏死、糖尿病性水疱病、硬肿病和皮肤感染。
4.1 用药原则 积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则。
（1）早期：一旦诊断为糖尿病，需尽早筛查并发症，早诊断，尽早使用改善微循环障碍的药物。
（2）个体化：根据不同患者的临床表现特点和药物作用机制，针对性选择药物，并给予适当疗程治疗（在医师指导下用药和停药）。
（3）合理联合：一般不建议联合用药，如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用。
（4）重视安全：严格掌握药物的适应证与禁忌证，注意药物的不良反应，尤其需考虑患者的药物配伍、肝肾功能和年龄等因素。
4.2 改善糖尿病微循环障碍的药物 改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等（改善糖尿病微循环障碍药物的临床推荐意见见附表1，常用改善糖尿病微循环障碍药物的简要说明见附表2和药品说明书）。
4.2.1 血管扩张药
（1）胰激肽原酶（pancreatic kallidinogenase，PK）：PK水解激肽原形成缓激肽，通过扩张小动脉增加毛细血管血流量；激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血液流变学；改善组织灌注。临床用于治疗糖尿病引起的肾病、视网膜病变等。国外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者视网膜病变进程[13]。既往进行的系统性评价结果提示，PK对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病具有一定疗效[14,15]。
（2）前列地尔：即前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1），通过其受体可增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷含量，舒张血管平滑肌，发挥强大的扩血管作用，尤其对阻塞部位的血管作用显著。通过降低血液黏度，改善红细胞变形能力，从而改善微循环，临床上用于治疗慢性远端动脉狭窄及闭塞性疾病。荟萃分析显示，PGE1可以缓解疼痛，增加无痛行走距离（pain-free walking distance，PFWD）和最大行走距离，促进溃疡愈合，降低截肢率[16,17]。PGE1联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者症状和体征改善的总有效率和对平均运动神经传导速度的改善均优于单用甲钴胺[18]。PGE1联合常规治疗可显著降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率[19]。
（3）贝前列素钠：通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，发挥抗血小板和扩张血管作用，从而改善微循环，临床上用于改善慢性远端动脉狭窄与闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛及冷感等症状。一项多中心、随机对照试验显示，贝前列素钠治疗3～6个月可以显著改善间歇性跛行患者的PFWD和最大行走距离[20]。另一项随机双盲对照研究证实，慢性糖尿病足溃疡患者接受贝前列素钠治疗6周后，中位创面愈合率显著提高[21]。前列地尔-贝前列素钠序贯治疗糖尿病肾病，能显著降低患者尿微量白蛋白和尿总蛋白水平[22]。
其他血管扩张药，如己酮可可碱和钙通道阻滞剂（尼莫地平和桂哌齐特）等，也具有改善微血管痉挛、纠正缺血的作用，但其相关的临床研究质量较低。
4.2.2 影响血液流变学的药物
（1）抗血小板药：具有抗血小板作用的药物甚多，临床常用的有阿司匹林、氯吡格雷等，其主要作用为抑制血小板功能，阻止血栓形成。阿司匹林和氯吡格雷用于心脑血管疾病一级预防和二级预防的证据较为充分，但鲜见其在改善微血管病变的临床报道。盐酸沙格雷酯主要抑制5-羟色胺2受体导致的血小板凝聚，可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感等多种症状。荟萃分析显示，盐酸沙格雷酯治疗下肢血管病变，能减小患者溃疡面积，增加踝肱指数、足背动脉血流量及PFWD[23]。另有研究提示盐酸沙格雷酯可减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿[24]。
其他抗血小板药包括噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑等。
（2）抗凝血药：包括抗凝血因子、抗血小板因子及凝血因子Ⅹa和Ⅱa抑制剂。临床常用的抗凝血药为低分子肝素（通常静脉给药）、新型口服抗凝血药Ⅹa因子抑制剂（如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班）和Ⅱa因子抑制剂（如达比加群酯）。偶有低分子肝素单药或联合治疗糖尿病肾病的小样本临床报道，鲜见新型口服抗凝血药用于改善糖尿病微循环障碍的临床报道。
舒洛地特中含有低分子肝素和硫酸皮肤素两个主要成分，二者协同增效，具有抗凝、抗栓和保护血管内皮等作用。临床用于血栓性疾病和血管内皮损伤引起的糖尿病肾病和视网膜病变。Di.N.A.S研究显示，口服舒洛地特治疗4个月可显著降低患者的蛋白尿，并存在量效关系[25]。DRESS研究显示，口服舒洛地特50 mg/d治疗12个月可以显著减少轻-中度非增殖期糖尿病视网膜病变硬性渗出[26]。
（3）促纤溶药：①巴曲酶具有降低纤维蛋白原浓度、血液黏度，抑制血栓形成的作用。临床可用于治疗各种闭塞性血管病和微循环障碍疾病。小样本的临床研究结果提示，巴曲酶联合阿司匹林治疗糖尿病下肢缺血性病变12个月可提高保肢率，改善踝肱指数[27]；巴曲酶治疗2周可以改善糖尿病神经病变患者神经传导速度、麻木和疼痛等症状[28]。②蚓激酶是由露天红赤子爱胜蚓中提取的一种含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的混合物，可用于治疗缺血性心脑血管疾病和糖尿病性周围血管闭塞症。
4.2.3 保护血管内皮的药物
（1）血管保护药：羟苯磺酸钙通过抗氧化应激作用，减轻炎症来改善血管内皮功能紊乱，减轻微血管渗漏；减少血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与受体结合，抑制新生血管生成。临床用于治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病。一项多中心、随机双盲对照研究显示，伴有早期糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，后玻璃体穿透率较基线进行性降低13.2%，微动脉瘤和出血进展平均值均显著低于安慰剂组[29]。荟萃分析显示，羟苯磺酸钙可显著改善非增殖期糖尿病视网膜病变患者微动脉瘤、眼底渗出和眼底出血[30]。观察性研究显示，羟苯磺酸钙治疗3个月可使90%的糖尿病肾病患者微量白蛋白尿下降至正常水平[31]。
（2）抗血管内皮生长因子药：①康柏西普是新型的融合蛋白类抗VEGF药物，临床上用于治疗多种原因引起的黄斑水肿（如糖尿病性黄斑水肿）、视网膜新生血管、脉络膜新生血管和新生血管性青光眼等疾病。荟萃分析显示，康柏西普可以显著提升糖尿病性黄斑水肿患者的视力，降低视网膜中心凹厚度[32]。康柏西普辅助全视网膜光凝治疗增殖期糖尿视网膜病变，可有效促进视网膜新生血管消退[33]。②阿柏西普是在我国第1个获批治疗糖尿病黄斑水肿适应证的抗VEGF药物。无论是头对头的随机对照试验（Protocol T）[34]还是大型网络荟萃分析[35]，结果均显示阿柏西普治疗第1年的视力获益显著优于阳性对照药物组。③雷珠单抗临床上用于治疗各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞、新生血管性青光眼等疾病。研究显示，雷珠单抗可显著减小糖尿病黄性斑水肿患者硬性渗出区域[36]。此外，存在黄斑水肿、黄斑变性、视网膜内囊肿、玻璃体严重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠单抗治疗可有效减轻黄斑变性[37]。
4.2.4 中药制剂 一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于治疗糖尿病微循环障碍，如银杏叶制剂、复方丹参滴丸、渴络欣胶囊、三七制剂、血塞通、津力达颗粒、木丹颗粒、芪明颗粒和百令胶囊等。
（1）银杏叶提取物（EGb761）：具有降低血液黏度，抑制细胞膜发生脂质过氧化，抑制血小板聚集，保护神经细胞的作用。临床上主要用于治疗脑动脉硬化导致的脑功能障碍、糖尿病视网膜病变以及周围血管病变导致的间歇性跛行。研究显示，银杏叶提取物能够有效改善2型糖尿病视网膜病变患者的视网膜毛细血管血流量[38]。在常规治疗基础上联合银杏叶提取物可进一步降低糖尿病肾病患者的空腹血糖和尿白蛋白排泄率[39]。银杏叶提取物联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变，可明显改善患者的临床症状和神经传导速度，总有效率（显效率＋有效率）达88.9%[40]。
（2）复方丹参滴丸：由丹参、三七、冰片等药物组成，具有提高机体抗凝和纤溶活性，抗凝血和抑制血栓形成，阻止脂质过氧化等作用。临床上用于治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变。荟萃分析显示，在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸，可显著减少24 h尿蛋白总量，但对血肌酐和血糖无影响[41]。此外，复方丹参滴丸也可以改善血瘀型糖尿病周围神经病变患者的血瘀症状，提高周围神经传导速度[42]，有效改善糖尿病视网膜病变[43]。
（3）渴络欣胶囊：由黄芪、女贞子、水蛭、大黄、太子参、枸杞组成。系统评价显示，在常规西药治疗的基础上使用渴络欣胶囊，可显著改善糖尿病肾病患者的糖脂代谢，降低血肌酐水平和尿白蛋白排泄率[44]。
（4）血塞通：由三七、丹参、黄芪、玄参等组成。临床上用于血瘀兼气阴两虚证，能抑制血小板聚集，改善血液流变学，降低血液黏度，发挥改善微循环的作用。临床研究显示，注射用血塞通可以改善视网膜中央静脉阻塞瘀血阻滞证患者的视力[45]。荟萃分析显示，与单用羟苯磺酸钙相比，复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变，患者视力、视野灰度、黄斑厚度、血管瘤体积、血管瘤数量、出血斑点面积、中医症状积分均明显改善，临床疗效更佳，临床复发率更低[46]。另一项荟萃分析显示，复方血栓通胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）治疗早期糖尿病肾病的疗效优于单用ACEI/ARB[47]。
（5）津力达颗粒：由人参、黄精、苍术、苦参、麦冬等组成，临床上用于2型糖尿病气阴两虚证。苏雁等[48]报道，津力达颗粒治疗30 d可明显降低糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率和血肌酐水平。
本共识在2017版共识的基础上，结合近年来改善糖尿病微循环障碍药物一些新的临床证据进行了更新，以期帮助临床医生提高对糖尿病患者微循环障碍的重视程度，在临床实践中实现早期识别、早期诊断、早期预防和早期治疗，改善糖尿病患者的预后。但改善微循环障碍的药物包括本共识引用的最新文献仍缺乏足够的循证医学证据，仍需今后开展更多基础研究和相关大型前瞻性临床研究来补充和完善临床循证依据，以更好地指导临床应用。
声明：本共识代表中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(2021年版)》编写组的立场。在缺乏随机对照试验或临床实践问题特殊说明的情况下，参加讨论的专家使用的是他们的判断和经验。制定本共识是为了提供临床指导和参考，而不是对所有个体患者的规定，不能代替临床医生的判断。