文献综述 | 天疱疮和大疱性类天疱疮最新进展（中）
我们将为大家提供三期连载内容，本文为第二期
天疱疮临床研究和治疗机制
经验证的临床疾病评分已成为评估天疱疮患者疾病活性和治疗反应的标准方法（Hebert等人，2019）。开创性研究已证实利妥昔单抗抗CD20抗体可有效治疗PV和PF（Joly等人，2007），现在被认为是多种疾病的一线疗法（Harman等人，2017；Joly等人，2017）。针对B细胞而非长寿浆细胞的抗CD20抗体疗法的有效性表明，天疱疮抗体由短寿成浆细胞产生，需要记忆B细胞不断更新（Colliou等人，2013）。当IgG B细胞耗竭时，自身抗体滴度下降或消失。
但是，同治疗前存在的克隆性B细胞一样，治疗后复发患者中抗Dsg IgG B细胞再生（Di Zenzo和Zambruno，2015；Hammers等人，2015）。该观察结果表明，治疗的有效性取决于消除所有非耐受性B细胞，且一般而言，天疱疮患者的耐受性不会持续下降，从而允许新的抗dsg IgG B细胞克隆重现(图2)。天疱疮患者血清抗Dsg抗体的蛋白质组学分析证实，相同的克隆抗体可在多年后复发，且可能消退或再现(Chen等人， 2017；hammer等人，2018)。这些研究也证实了早期的研究，其中免疫分析提示在利妥昔单抗后复发性疾病患者再次出现相同的克隆峰值（Colliou等人，2013；穆凯等人，2008）。最近的一项研究表明，利妥昔单抗耗竭后，新生成的B细胞在钾通道表面表达增加。
最近的一项研究表明，抗Dsg B细胞可能存在于皮肤中(Takahashi, 2017;Yuan等人，2017)有助于我们了解为什么一些天疱疮皮损在利妥昔单抗治疗后持续存在，或者为何利妥昔单抗治疗后没有或很少存在循环抗体。
大疱性类天疱疮：临床总结、流行病学、相关疾病和HLA关联
大疱性天疱疮（BP）是一种自身抗体介导的疾病，通常见于老年人，但也可能见于所有年龄段患者（Culton等人，2019）。其特征为皮肤上出现紧张大水疱，少数患者口腔受累。水疱可出现在正常皮肤或炎症皮肤处。某些病例初期表现为荨麻疹样皮损（或持续存在）。典型的组织学表现为表皮下水疱，伴表皮嗜酸性粒细胞和少量中性粒细胞（如果存在）浸润。直接免疫荧光显示在基底膜区存在IgG和C3(补体的第三种成分)。
与天疱疮一样，BP的发生率和患病率取决于所研究的人群（Hammers和Stanley，2016年）。研究发现，德国BP患病率为259.3/百万人，约是天疱疮的2.5倍，病程为6-8年（Hubner等人，2016）。
根据保险数据，在约7%的病例中，BP与淋巴瘤和白血病有关，但未发现与非血液恶性肿瘤有关（Schulze等人，2015）。但是，在另一项最新研究中，未发现BP与癌症有关（Langan等人，2011）。
但是，后一项研究证实并扩展了BP与神经系统疾病（特别是中风、痴呆、帕金森氏病和多发性硬化症）的关系。据认为，这种联系部分是因为在中枢神经系统中可能发现了BP抗原。众所周知，BP抗原1 (BPAG1, BP230，见下)具有可选择性拼接的神经形式，包括大脑中的神经形式(Bouameur等人，2014；Guo等人，1995；Leung等人，2001)。尽管据报道在大脑中发现了BP180抗原（见下文）（Seppanen等人，2006），但最近使用各种方法的综合研究未监测到BP180抗原（Barrick等人，2016）。
人口统计学、临床和血清学特征分析显示，除年龄外，BP患者伴先前有神经系统疾病病史与BP患者伴无神经系统疾病患者无显著差异。诊断为神经系统疾病后，患大疱性天疱疮的患者年龄更大（Messingham等人，2019）。53.6％的多发性硬化症（MS）患者血清抗体与全长BP180抗原结合。但是，仅约8％的MS患者血清通过ELISA与主要BP180疾病表位BP180-NC16A发生反应，或通过间接免疫荧光与皮肤膜区发生反应。这些研究表明BP和MS血清抗BP180表位不同，这表明表位扩散可能是引起BP所必需的（Tuusa等人，2019）。
与BP有关的另一疾病为疱疹样皮炎（DH）。DH患者随后发生BP的风险增加22倍，诊断出DH和BP的平均间隔时间为3年(Varpuluoma等人，2019)。但是，根据我们的经验，诊断为DH随后出现BP仍是罕见事件。
中国一项检测HLA与BP相关性的研究表明，单一型DQB1*03:01是唯一与BP显著相关的基因。49.65%的患者有此类HLA等位基因，而健康对照组的这一比例为35.25%。DQB1 * 03：03和DQB1 * 06：01等位基因有关（Sun等，2018）。
BP：病理生理学，自身抗体和自身抗原
有研究表明BP中有两种主要抗原抗体，BP230 (BPAG1/BPAG1e)和BP180 (BPAG2，胶原XVII)，后者与疾病活动最相关(Diaz等人,1990；Giudice 等人, 1992; Schmidt等人,2000; Stanley等人,1981, 1988)。这两种抗原都是基底膜区的成分（图3a），特别是半桥粒。BP230是位于半桥粒斑块内的胞内蛋白，而BP180是跨膜胶原蛋白。
图3，大疱性类天疱疮的病理生理机制
在小鼠模型中已证实了多种病理生理通路，但与人类相比存在显著差异（Hammers和Stanley，2016年）。例如，在小鼠中，活化的中性粒细胞在表皮水疱形成中作用显著，而在人类中，BP的组织学标志之一是真皮和真皮-表皮链接处嗜酸性粒细胞浸润。
近期已通过人源化小鼠模型证明了嗜酸性粒细胞在水疱病理生理学中的重要作用(Lin等人，2018)。先前以中性粒细胞为主的小鼠模型中，唯一被检测的免疫球蛋白为BP IgG。但在表达为人FcεRI的小鼠中使用BP IgE更能准确地模拟人类疾病状况，患者具有IgE抗NC16A抗体和嗜酸性粒细胞，并具有对IgE的高亲和力受体。这使嗜酸性粒细胞被结合在基底膜上的IgE激活，并使表面具有抗NC16A IgE的肥大细胞被从基底膜释放的BP180片段激活（Hammers和Stanley，2016）。图3b总结了IgG，补体（见下文），IgE，嗜酸性粒细胞和肥大细胞如何参与BP的病理生理。
激发性小鼠模型证明BP180抗原的基因改变可能导致BP，小鼠出现瘙痒、糜烂、嗜酸性粒细胞浸润、免疫球蛋白自身抗体（伴亚表皮反应）和血清免疫球蛋白E水平升高（Hurskainen等人，2015；Yancey，2015），进一步支持BP180抗原在疾病发病机制中的重要性。
更详细的剖析了BP中的自身抗体反应。大多数BP患者患有炎症性疾病，其抗体与NC16A（BP180主要抗原表位区）结合，但最近的一项研究分析了14例非炎症性BP患者（121例患者）（Izumi等人，2016）。这些患者的抗体在细胞外中段而非NC16A抗原表位结合，且大多数患者发病与服用糖尿病二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂有关。另一项BP180表位的研究表明，BP180上某些表位的抗体反应与致病性有关（Wada等人，2016）。具体地说，针对NC16A的抗体在表达人类BP180的小鼠皮肤中具有致病性，而针对更多细胞外BP180结构域的抗体在皮肤处结合，但不具致病性。其致病性可能与以下观察有关:抗NC16A抗体可引起BP180的内化（推测BP180在半粒体中耗尽），而其他非致病性抗体则不能。
原文来自：Journal of Investigative Dermatology