科研 | “是药三分毒”的新证据 ——Nature揭示非抗生素类药物对人体肠道菌群的广泛影响
我们都知道抗生素类药物在杀死有害病菌的同时，也会“误杀”肠道中的好菌，那么非抗生素药物是否就不会如此了呢？回答是否定的，某些非抗生素，如糖尿病药二甲双胍、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药、非典型抗精神病等，确实与肠道菌改变有关。那么，已上市的药物中，到底有多少会“毒害”肠道中的共生菌给我们带来健康隐患呢？针对这一问题，本文监测了1000多种药物对40种代表性人肠道菌生长的影响，发现24%的靶向人体细胞内分子药物（它们并不以抗菌为目的，总共835种）在体外试验中会至少抑制一种菌群生长，甚至有40种药物会影响至少10种菌群，更有14种从未报道过有抑菌作用。更加“奇葩”的是多种抗精神病类药物居然也是抑制肠道菌生长的“罪魁祸首”。更加重要的是，各种菌株对抗生素的耐药和对靶向人体细胞分子药物的不敏感性之间存在很强的相关性，反映了这两类药物可能存在共同的耐药机制。本文的研究结果为今后的药物–微生物组相互作用，药物副作用控制和老药新用开辟了一条新道路，也拓宽了我们对抗生素耐药性机制的理解。
原名：Extensive impact of non-antibiotic drugs onhuman gut bacteria
译名：非抗生素药物对人体肠道菌群的广泛影响
期刊：Nature
IF：40.137
发表时间：2018年
通信作者：Athanasios Typas
通信作者单位：欧洲分子生物学实验室
1、影响人肠道菌群的高通量药物筛选
为了系统地研究药物与人肠道菌的相互作用，本文检测了1197种药物对40种代表性分离菌在37摄氏度厌氧环境下生长的影响。这些药物来自Prestwick化学库，都经美国药监局批准，大多数药物用于治疗人类疾病（1079种），其中835种（占3/4）靶向人类细胞内分子（不以抗细菌为目的，统称为非抗生素），其余属于抗感染类，包括156种抗细菌（144种抗生素，12种防腐剂）和88种抗真菌、病毒或寄生虫（图1a）。
检测结果显示，78% 的抗细菌药物（图1a中绿色）会抑制至少一类菌群生长（称为具有抗共生活性）。这一结果并不足以为奇。
令人惊讶的是，27%的非抗生素药物也可以至少抑制一种肠道菌的生长，甚至有过半的抗病毒或真菌药物（47种，图1a和1b中淡蓝色）也有同样的效果。更加出于意料的是，203种（24%，图1a中橙色）非抗生素药物能够影响肠道菌，其中有40种药物可以影响至少10类菌群，14种从来没有报道过有抑制肠道菌的作用。另外，不同菌群对药物的反应各异。中位相对丰度更高的菌与对非抗生素类药物更加敏感性（图1c）。
图 1 各类上市药物对代表性人肠道菌群作用的系统分析
2、剂量相关性与评价
本文采用的药物剂量统一为20µM，这究竟与药物在肠道内生理浓度多大程度接近呢？是否有些肠道菌是因为剂量过高而被杀死的呢？为了回答这一问题，本文基于已发表工作中的药物排泄模式推测药物结肠浓度，根据药物每天剂量推断出药物小肠浓度，然后与本文剂量（20µM）比较（见图2）。结果发现，20µM的剂量（图2a中的黑色垂线）是小于药物在体内的估计浓度中位数的。并且，有抑菌活性的药物（图2a中的橙色箱线图）比无抑菌活性药物（图2a中的灰色箱线图）在体内监测到的血浆浓度和估计的小肠浓度都要低，说明如果剂量更高的话，这些非抗生素药物杀死的肠道菌更多！而且，本文只是观测了40种代表性肠道菌，人体中存在的肠道菌远不止这些，说明现实中这些药物对肠道菌的改变，会比实验数据更加显著。这从图2b中显示的稀薄化分析可以体现，随着菌群数量增加，更多的药物会影响肠道菌。
图 2 非抗生素药物抑制肠道菌活性的剂量评价
3、与临床数据的一致性
上述体外试验结果与临床队列研究数据有很好的相关性。 以质子泵抑制剂（protonpump inhibitors，PPIs）为例，在服用PPIs的患者体内减少的菌群，也是本文检测的PPIs抑制性高的菌株（图3）。
另外，具有抑菌活性的非抗生素比无抑菌活性的该类药在临床上出现更高概率的不良反应（分别是图4中橙色和灰色曲线），而服用安慰剂的病人组两类药物无明显差别（图4中虚线曲线），这说明非抗生素对肠道菌的损害可以从临床服用这些药物的患者不良反应发生概率体现。
图 3 服用质子泵抑制剂患者体内菌群变化与该类药体外抑菌数据的一致性
图 4 具有抗菌活性的非抗生素药物在临床上出现不良反应概率更高
4、非抗生素药使用可能促进抗生素耐药性
在分析各个菌群对药物反应差异时，本文还发现非抗生素“杀不死”的菌群，也是对抗生素耐药性强的菌群。如图5a，各类菌群对两类药物的敏感性相关性很强（相关系数0.6）。这是否意味着菌群对两类药物的耐药性机制也相同呢？为了解答这一问题，本文选用一种携带TolC耐药基因的大肠杆菌菌株，观察它对7种不同非抗生素药物的反应。这7类药物分别是双醋瑞因(一种治疗退行性关节疾病药物)、爱普杷嗪(治震颤性麻痹)、甲氨蝶呤（一种抗肿瘤药）、灭绦灵（一种杀灭多种有钩及无钩绦虫的非处方药）、它莫西芬(一种抗雌激素；用于治疗妇女乳腺癌或不育症)、硫醚嗪(安定药)、二甲双胍（糖尿病药）。结果发现，TolC突变的大肠杆菌对抗菌药和非抗菌药都更加敏感（图5a）。
近一步的大肠杆菌基因组表达测序显示，很多与抗生素耐药性相关的蛋白，都是对非抗生素不敏感的蛋白（图5b），说明菌群对两类药物的耐药性机制是相通的。也就意味着服用非抗生素，也可能会导致细菌的耐药性，这一发现是前所未闻的。
图 5 具有抗菌活性的非抗生素药物在临床上出现不良反应概率更高
本文系统地体外评测了常用药物对代表性肠道菌群生长的影响，发现24％非抗菌药至少会抑制一种菌群生长。这些药物的体外抑制效果可以反应服药后体内菌群改变，因为（1）本文使用剂量低于这些药物在人体肠道的浓度；（2）本文观察到的结果与临床记录的微生物组学数据有很好的一致性；（3）具有抑菌活性的非抗菌药临床不良反应与抗菌药不良反应类似。另外，本文意外的收获是，发现某些非抗生素药表现出特异性的抗菌效果，可能为未来开发新型抗生素提供了重要的线索。
本文强调了非抗菌类药对肠道菌群的广泛影响，利用已有临床患者数据有力地验证了体外试验的准确性，揭示了药物之间耐药性的相关性，为非抗生素类药物新用途开发与临床治疗提供了新方向。
本文由周建红编译，莫秋芬、江舜尧编辑。