铁死亡研究进展（五）。

来到我入学的时节了，

1.非细胞凋亡形式的细胞死亡可通过释放与先天免疫受体识别的危险相关分子模式引发无菌炎症。 然而，尽管经过多年的研究，心脏移植后引发炎症反应的机制仍然难以捉摸。 在这里，我们证明ferropostatin-1（Fer-1），一种特殊的ferroptosis抑制剂，降低促铁蛋白氢过氧化 - 花生四烯酰磷脂酰乙醇胺的水平，减少心肌细胞死亡和阻止心脏移植后的中性粒细胞募集。 抑制坏死性凋亡对心脏移植物中的中性粒细胞运输没有影响。 我们将这些观察结果扩展到冠状动脉结扎诱导的心肌缺血再灌注损伤模型，其中抑制铁死亡导致梗塞面积减小，左心室收缩功能改善，左心室重塑减少。 使用心脏移植的活体成像，我们发现ferroptosis通过TLR4 / TRIF / I型IFN信号通路促进中性粒细胞与冠状血管内皮细胞的粘附，协调中性粒细胞向受损心肌的募集。 因此，我们发现心脏移植后的炎症反应是通过移植细胞死亡和移植内皮细胞中的TLR4 / Trif依赖性信号传导引发的。本文关联了铁死亡与免疫。

2.尽管阿尔茨海默病（AD）与铁超负荷之间的因果关系仍不清楚，但推测铁异常抑制或不正确的转运机制会导致这种神经毒性金属在海马结构和其他与神经退行性疾病相关的脑区积聚，导致形成活性氧（ROS），最终导致细胞死亡。 在这项研究中，接触高膳食铁（HDI）显示野生型（WT）和APP / PS1小鼠之间的皮质和海马区铁阳性细胞数和铁含量没有显着差异; 然而，与对照小鼠相比，HDI处理的小鼠表现出上调的二价金属转运蛋白1（DMT1）和铁转运蛋白（Fpn）表达，以及下调的转铁蛋白受体（TFR）表达。 重要的是，我们证实给予HDI的APP / PS1和WT小鼠中的NeuN阳性神经元明显少于各自的对照。 此外，这种铁诱导的神经元损失可能涉及增加的ROS和氧化线粒体功能障碍，DNA修复减少，以及加剧的细胞凋亡和自噬。 虽然HDI给药可能引发保护性抗氧化剂，抗凋亡和自噬信号传导，特别是在病理条件下，但这些数据清楚地表明慢性铁暴露导致由于细胞凋亡，自噬和ferroptosis引起的神经元损失，因此增加了发生AD的风险。本文关联了铁死亡与自噬。

3.在暴露于环境压力和诸如渗透压，缺血/再灌注损伤，顺铂和镉的毒物之后，在肾小管上皮细胞中诱导各种类型的细胞死亡，包括细胞凋亡，坏死，坏死性凋亡和铁死亡。 已知这会引起肾功能障碍，但肾小管中应激诱导的细胞死亡之前的细胞事件尚未完全阐明。 激活素受体样激酶（ALK）4/5，也称为激活素转化生长因子（TGF）β受体，参与应激诱导的肾损伤。 因此，我们研究了ALK4 / 5信号传导在由顺铂，镉，高渗应激诱导物，山梨糖醇和ferroptosis activator，erastin诱导的HK-2人近端小管上皮细胞死亡中的作用。 我们发现ALK4 / 5信号传导参与镉和莫斯汀诱导的细胞死亡，但不是山梨醇或顺铂诱导的凋亡细胞死亡。 镉暴露提高了磷酸化Smad3的水平，并且用ALK4 / 5激酶抑制剂SB431542或SB505124治疗抑制了镉诱导的HK-2细胞死亡。 通过siRNA介导的ALK4或Smad3沉默，或通过用SIS3（TGFβ1依赖性Smad3磷酸化的选择性抑制剂）处理，减弱了镉诱导的细胞死亡。 此外，ALK4 / 5信号激活Akt信号通路促进镉诱导的HK-2细胞死亡。 相反，siRNA介导的Inhibin-bA沉默或用TGFβ1或激活素A治疗对镉诱导的HK-2细胞死亡几乎没有影响。 另一方面，用SB431542或SB505124处理通过在HK-2细胞中过度活化Nrf2信号传导减弱了erastin诱导的ferroptosis。 这些结果表明，阻断ALK4 / 5信号分别通过Akt和Nrf2信号传导途径保护免受镉和毒素诱导的HK-2细胞死亡。

4.Ferroptosis是一种受调节的细胞死亡形式，可通过抑制胱氨酸 - 谷氨酸反向转运系统xc-诱导。 在现有的系统xc-抑制剂中，咪唑酮莫斯汀（IKE）是一种有效的，代谢稳定的系统xc-抑制剂和ferroptosis诱导剂，可能适用于体内应用。 我们研究了IKE在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植模型中的药代动力学和药效学特征，并证明IKE通过抑制xc-系统发挥抗肿瘤作用，导致谷胱甘肽耗竭，脂质过氧化和诱导的脂肪细胞生成标志物。体外和体内。 使用非靶向脂质组学和qPCR，我们确定了IKE诱导的脂肪细胞增生中脂质代谢的明显特征。 此外，与DLBCL异种移植模型中的游离IKE相比，可生物降解的聚乙二醇 - 聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）纳米颗粒用于辅助IKE递送并且表现出降低的毒性。本文关联了铁死亡与脂代谢。

5.Ferroptosis是最近发现的依赖铁和脂质过氧化作用的调节性坏死途径。 由于它是克服癌症化学疗法对细胞凋亡抗性的一种有前途的方法，因此受到了广泛的关注。 最近，我们确定了叔丁基氢过氧化物（t-BuOOH）是一种新型的ferroptosis诱导剂。 t-BuOOH是一种广泛用于体外诱导氧化应激的化合物。 t-BuOOH会诱导鼠类和人类细胞系中的脂质过氧化，进而导致铁死亡。 t-BuOOH还会导致线粒体膜电位的丧失，DNA双链断裂的形成和复制阻滞。 在这里，我们专门解决细胞间接触是否调节t-BuOOH诱导的铁死亡和细胞损伤的问题。 为此，将鼠NIH3T3或人类HaCaT细胞播种至汇合，但低于其饱和密度以允许建立细胞与细胞的接触而不会引起静止。 然后用t-BuOOH（分别为50或200 µM）处理细胞。 我们发现细胞间的接触减少了基础和t-BuOOH触发的脂质过氧化反应，因此阻止了铁死亡。 用特异的促铁死亡诱导剂erastin获得了相似的结果。 细胞-细胞接触进一步保护免受t-BuOOH诱导的线粒体膜电位损失，以及DNA双链断裂的形成。 有趣的是，细胞间的接触未能阻止t-BuOOH介导的复制阻滞或氧化性基础病灶8-oxo-dG的形成。 由于保护细胞死亡的证据既有（i）用过氧化氢，甲磺酸甲酯或UV-C处理后观察到的，也有（ii）在几种细胞系中观察到的，因此我们得出结论，细胞与细胞接触的保护是一种普遍现象。 细胞间接触对毒性的影响可能在癌症化学疗法中具有重要意义。本文介绍了细胞细胞接触可能对抗铁死亡具有促进作用

6.结核分枝杆菌（Mtb）感染期间的坏死细胞死亡被认为是宿主有害的，因为它促进了分枝杆菌的传播。 Ferroptosis是一种由游离铁和有毒脂质过氧化物的积累诱导的调节性坏死。 我们观察到Mtb诱导的巨噬细胞坏死与谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶-4（Gpx4）水平降低，以及游离铁，线粒体超氧化物和脂质过氧化增加有关，所有这些都是铁死亡的重要标志。 此外，Mtb感染的巨噬细胞培养物中的坏死细胞死亡被ferrostatin-1（Fer-1），一种充分表征的铁死亡抑制剂以及铁螯合物抑制。 体内另外的实验表明，急性感染小鼠的肺坏死与Gpx4表达降低以及脂质过氧化增加有关，并且同样受到Fer-1处理的抑制。 重要的是，Fer-1处理的感染动物也显示出细菌负荷的显着降低。

7.长非编码RNA（lncRNA）和microRNA之间的调节环在转录和翻译调节中具有动态作用，并且参与癌症。 然而，肿瘤发生中lncRNA和microRNA之间的调节仍然是难以捉摸的。 在这里，我们证明核lncRNA LINC00336在肺癌中上调，并通过充当竞争性内源RNA（ceRNA）作为癌基因起作用。 LINC00336使用LINC00336的核苷酸1901-2107和RRM相互作用结构域和ELAVL1的关键氨基酸（aa）（aa 101-213）结合RNA结合蛋白ELAVL1（ELAV样RNA结合蛋白1），抑制铁死亡。 此外，ELAVL1通过稳定其转录后水平增加LINC00336表达，而LSH（淋巴特异性解旋酶）通过p53信号通路增加ELAVL1表达，进一步支持LSH促进LINC00336表达的假设。 有趣的是，LINC00336作为microRNA 6852（MIR6852）的内源性海绵，用于调节胱硫醚-β-合酶（CBS）的表达，胱硫醚-β-合成酶是一种ferropathosis的替代指标。 最后，我们发现MIR6852通过促进细胞凋亡来抑制细胞生长。

8.为了最佳地利用生物医学中的纳米颗粒（NP），并预测纳米毒性，对细胞对细胞结合或内在化的NP的反应的详细了解至关重要。 NP细胞相互作用的最终结果取决于NP损伤的类型和大小以及细胞反应。 在这里，已经通过使用仅在烷基侧链上不同的聚（烷基氰基丙烯酸酯）（PACA）颗粒进行了系统研究。 丁基（PBCA），乙基丁基（PEBCA）或辛基（POCA）。 令人惊讶的是，这些高度相似的NP在人细胞系中诱导了不同的应激反应和细胞死亡方式。 POCA颗粒通常诱导内质网应激和凋亡。 相反，PBCA和PEBCA颗粒根据谷胱甘肽前体胱氨酸的水平和胱氨酸转运蛋白SLC7A11的转录诱导氧化应激和脂质过氧化。 后者被转录因子ATF4和Nrf2诱导为保护性应答。 PBCA颗粒强烈激活eIF2α激酶HRI下游的ATF4，而PEBCA颗粒更有效地诱导Nrf2抗氧化反应。 有趣的是，PBCA颗粒激活了细胞死亡机制的铁死亡。 针对多药耐药性癌症的有希望的选择。 我们的发现突出表明，即使NP组成上的微小差异也会严重影响细胞对NP的反应。本文属于铁死亡应用研究。

9.在肿瘤微环境（TME）中引发局部催化化学反应可以同时具有吸引人的肿瘤治疗功效，具有高特异性和理想的生物安全性，这主要取决于生物医学纳米催化剂的高性能。 该报告表明聚乙二醇化的单原子含Fe纳米催化剂（PSAF NCs）可有效触发原位肿瘤特异性芬顿反应，在酸性TME下选择性地产生大量有毒的羟基自由基（·OH）。 基于密度泛函理论，理论上已经发现纳米催化剂可以通过质子介导的H2O2-均裂通路特异性地催化非均相Fenton反应。 这些产生的自由基不仅可以导致恶性肿瘤的凋亡细胞死亡，还可以诱导脂质过氧化物的积累，引起肿瘤细胞的铁死亡，从而协同导致令人印象深刻的肿瘤抑制结果。本文也属于铁死亡的应用研究。

10. 考虑到ferroptosis所需的独特条件，我们假设局部缺血在肠再灌注后立即促进了铁死亡。 与I / R研究中采用的常规策略相反，我们关注缺血期。 在这里，我们通过评估缺血后的表皮细胞变化以及再灌注期间的蛋白质和脂质过氧化水平来验证ferroptosis。 Liproxstatin-1对铁死亡的抑制改善了I / R诱导的肠损伤。 Acyl-CoA合成酶长链家族成员4（ACSL4）是一种调节脂质成分的关键酶，已被证明有助于铁死亡的实施，但其在I / R中的作用需要澄清。 在本研究中，我们使用罗格列酮（ROSI）和siRNA在体内和体外抑制缺血/缺氧诱导的ACSL4。 结果表明再灌注前ACSL4的抑制作用可以防止细胞凋亡和细胞死亡。 进一步的研究表明，特殊蛋白1（Sp1）是一种关键的转录因子，它通过与ACSL4启动子区域结合而增加ACSL4转录。 总的来说，这项研究表明，ferroptosis与肠I / R损伤密切相关，并且ACSL4在这种致死过程中起着关键作用。 Sp1是促进ACSL4表达的重要因素。 这些结果表明了肠道I / R损伤预防和治疗的独特而有效的机制方法

11. 在这项研究中，我们发现ferroptosis是控制零价铁纳米粒子（ZVI NPs）治疗效果和抵抗力的中心机制。 在ZVI敏感的口腔癌细胞中，ZVI NPs诱导的铁蛋白沉积症的特征在于线粒体脂质过氧化和亚细胞器中谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的水平降低。 然而，抗性细胞可以减弱ZVI诱导的氧化应激和GPx减少。 它们还表现出更强的线粒体呼吸能力，从而抵抗ZVI NPs诱导的线粒体膜电位损失。 转录组比较和定量聚合酶链反应（qPCR）分析显示，ZVI抗性癌细胞表达与增强的NADPH供应相关的基因组，更高的活性氧物质的解毒能力，以及对铁转化诱导剂（FIN）的敏感性降低。 最后，我们发现某些FIN能够使ZVI抗性癌细胞敏感而变得可治疗，而不会损害健康的非恶性细胞。 本文属于铁死亡的应用研究，同时也说明了铁死亡也可能是抗药性肿瘤的治疗策略。

12.三肽谷胱甘肽可抑制铁定病的铁依赖性非凋亡性细胞死亡过程。 人们对如何在细胞中调节谷胱甘肽丰度以及如何调节谷胱甘肽敏感性的认识还很少。 使用全基因组人类单倍体遗传筛选技术与荧光激活细胞分选（FACS）结合，我们直接鉴定出调节细胞内谷胱甘肽丰度的基因，并表征其在铁死亡调节中的作用。 破坏ATP结合盒（ABC）-家族转运蛋白多药抗性蛋白1（MRP1）可以防止谷胱甘肽从细胞中流出，并强烈抑制铁死亡。 高水平的MRP1表达降低了对某些促凋亡化疗药物的敏感性，同时对所有经过测试的促铁死亡促性激素致敏。 相比之下，破坏KEAP1和NAA38，导致转录因子NRF2稳定，增加了谷胱甘肽水平，但仅能弱势地抵抗死亡。 这部分是由于NRF2介导的MRP1上调。

13.坏死性凋亡和ferroptosis是两种不同的坏死细胞死亡方式，没有已知的常见分子机制。 在半胱氨酸蛋白酶缺乏的条件下，死因受体如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的配体激活坏死性凋亡，而脂质过氧化作用是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的消耗/抑制引起的脂质过氧化物的积累。 介导ferroptosis执行的分子​​机制仍不清楚。 在这项研究中，我们确定了2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺（CDDO），一种已知可抑制热休克蛋白90（HSP90）的化合物，作为可抑制铁死亡的抑制剂。 我们发现HSP90定义了坏死性凋亡和ferroptosis之间的共同调节节点。 我们发现CDDO对HSP90的抑制通过抑制RIPK1激酶的活化来阻断坏死性凋亡。 此外，我们发现，通过erastin激活ferroptosis会增加溶酶体相关膜蛋白2a的水平，从而促进分子伴侣介导的自噬（CMA），从而促进GPX4的降解。 重要的是，CMA的抑制稳定了GPX4并减少了铁死亡。

14.虽然细胞周期停滞，衰老和细胞凋亡是肿瘤抑制的既定机制，但积累的证据表明，铁死亡是一种铁依赖性，非细胞凋亡形式的细胞死亡，代表了抑制肿瘤发展的新调节途径。 Ferroptosis由脂质过氧化引发，并受到SLC7A11的严格调控，SLC7A11是胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白的关键组分。 尽管许多研究证明了SLC7A11在转录反应中的转录调控的重要性，但在人类癌症中如何控制SLC7A11的稳定性仍然很大程度上未知。 在这项研究中，我们利用生物化学纯化来鉴定泛素水解酶OTUB1是调节SLC7A11稳定性的关键因素。 OTUB1直接与SLC7A11相互作用并稳定下来; 相反，OTUB1敲低会降低癌细胞中的SLC7A11水平。 OTUB1在人类癌症中过表达，并且OTUB1的失活使SLC7A11不稳定并导致小鼠中肿瘤异种移植物的生长抑制，这与铁死亡减少有关。 值得注意的是，癌症干细胞标志物CD44的过表达通过促进SLC7A11和OTUB1之间的相互作用增强了SLC7A11的稳定性。 CD44的消耗部分地消除了这种相互作用。 CD44表达以依赖于OTUB1的方式抑制癌细胞中的ferroptosis。

15.心脏病是全世界死亡的主要原因。 致死性心力衰竭发展的关键致病因素是终末分化的心肌细胞的丧失。 然而，心肌细胞死亡的机制仍不清楚。 在这里，我们发现并证明了铁死亡，一种程序性铁依赖性细胞死亡，作为多柔比星（DOX）小鼠模型和缺血/再灌注（I / R）诱导的心肌病的机制。 在经典细胞凋亡和/或坏死性凋亡 - 缺陷型Ripk3 - / - ，Mlk1 - / - 或Fadd - / - Mlk1 - / - 小鼠中，DOX处理的心肌细胞显示典型的铁死亡的特征。 始终如一地，与右旋毒素相比，唯一经FDA批准的用于治疗DOX诱导的心脏毒性的药物，通过ferrostatin-1抑制ferroptosis显着降低了DOX心肌病。 RNA测序结果显示，血红素加氧酶-1（Hmox1）在DOX处理的小鼠心脏中显着上调。 通过Nrf2介导的Hmox1上调，通过血红素降解快速，全身积累非血红素铁，对小鼠诱导的心肌病施用DOX，这种作用在Nrf2-deficent小鼠中被废除。 相反，锌原卟啉IX，一种Hmox1拮抗剂，保护DOX处理的小鼠，表明血红素降解释放的游离铁是必要的，足以诱导心脏损伤。 鉴于ferroptosis是由脂质膜损伤驱动的，我们进一步研究并发现过量的游离铁在线粒体中积累并在其膜上引起脂质过氧化。 线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO显着挽救了DOX心肌病，支持线粒体的氧化损伤，这是导致视网膜病变引起的心脏损伤的主要机制。 重要的是，ferrostatin-1和铁螯合作用也改善了小鼠急性和慢性I / R诱导的心力衰竭。

16.细胞死亡的开始和执行可以通过各种脂质来调节。 环境（外源性）脂质的水平如何影响细胞死亡敏感性尚不清楚。 我们发现外源性单不饱和脂肪酸（MUFAs）可以有效地抑制铁死亡的非凋亡，。 这种保护作用与抑制质膜上的脂质活性氧（ROS）积累和降低含可氧化多不饱和脂肪酸的磷脂水平有关。 用外源性MUFA处理可降低质膜脂质在数小时内对氧化的敏感性。 此作用需要通过酰基辅酶A合成酶长链家族成员3（ACSL3）激活MUFA，并且与脂质液滴的形成无关。 外源MUFA也以饱和脂肪酸的积累（但以ACSL3独立的方式）保护细胞免受凋亡脂质毒性的影响。 我们的工作表明，ACSL3依赖的MUFA激活可促进抗铁锈病的细胞状态。

17.这里报道了一种多功能CO /热/化学纳米平台，其由作为近红外（NIR）响应药物载体的中孔碳纳米颗粒（MCN），作为化学治疗药物的多柔比星（DOX）和作为热敏性CO前药的三十二碳三羰基（FeCO）组成。 。 纳米平台可吸收近红外（NIR）光并将其转化为充足的热量以触发CO释放，并且还可在酸性肿瘤微环境中释放DOX。 更重要的是，所产生的CO分子通过ferroptosis途径成功地增加癌细胞对化学治疗剂的敏感性。 随后，在光声成像的指导下，FeCO-DOX @ MCN纳米平台通过化疗，光热疗法和气体疗法的组合在体外和体内显示出高的治疗功效。 这种具有优异抗肿瘤功效的多功能平台在精确癌症治疗方面具有巨大潜力。本文也是铁死亡的临床应用。

18.作为程序性细胞死亡的一种类型，ferroptosis与凋亡不同。 因此，两者的组合提供了有前途的方式，通过该方式可以显着提高抗癌治疗功效。 为了充分利用这种组合，我们在本文中设计了一种纳米龙眼递送系统，该系统具有一个凝胶（Fe3交联氧化淀粉）凝胶中的一个核（上转换纳米粒子，UCNP）的典型结构，并具有多个按需转换。 在微酸性的微环境中，纳米龙眼表面的电荷转化可延长循环时间，从而利用增强的渗透性和保留效果，实现肿瘤细胞的有效吸收，并随后诱导溶酶体逃逸。 作为核心成分，具有从近红外光到紫外光的光转换的UCNP克服了有限的穿透深度的障碍，并使Fe3还原为Fe2。 因此，由于这种化合价转换，纳米龙眼的凝胶网络可能被破坏，从而导致Fe2和阿霉素（Dox）的快速释放。 在这种情况下，Fe2和细胞内H2O2之间的Fenton反应产生了用于肥大病的有效活性氧，而共释放的Dox渗透到细胞核中并以协同方式诱导了细胞凋亡。本文也属于铁死亡的应用。

19.经上皮细胞的氯化物分泌，通过氯化物通道的囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）和TMEM16A（八胺1），驱动多囊性肾病（PKD）中的囊肿增大。 多囊肾是低氧的，氧化应激会激活TMEM16A。 但是，PKD中通道激活的机制仍然不清楚。人和小鼠肾脏以及MDCK囊肿中磷脂的过氧化可能是由于活性氧水平的提高。 脂质过氧化与囊肿体积增加相关，如肾培养和三维培养中的MDCK囊肿所示。 活性氧和脂质过氧化作用强烈激活TMEM16A，从而导致钙离子存储和存储操作的钙内流耗尽。 TMEM16A和依赖CFTR的氯化物分泌的激活大大增加了囊肿的生长。 暴露于活性氧清除剂（例如谷胱甘肽，辅酶Q10或艾地苯醌（合成辅酶Q10同源物）），以及 ferrostatin-1 对氧化脂质损伤的抑制作用大大降低了TMEM16A的活化。 抑制TMEM16A减少体外增殖和液体分泌。

20.Ferroptosis是一种受铁依赖性脂质过氧化作用驱动的调节性坏死过程。 虽然ferroptosis和细胞代谢相互作用，但是线粒体是否与ferroptosis有关还存在争议。 在这里，我们证明线粒体在半胱氨酸剥夺诱导的细胞凋亡中发挥关键作用，但不是由抑制谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）诱导的细胞凋亡过程中，谷胱甘肽过氧化物酶-4是GPX4的最下游组分。 机制上，半胱氨酸剥夺导致线粒体膜电位超极化和脂质过氧化物积累。 线粒体TCA循环或电子传递链（ETC）的抑制减轻线粒体膜电位超极化，脂质过氧化物积累和ferroptosis。 谷氨酰胺酶的阻断具有相同的抑制作用，其通过提供下游TCA循环中间体来抵消。 重要的是，富马酸盐水合酶，肿瘤抑制剂和TCA循环组分的功能丧失赋予对半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡的抗性。本文介绍了铁死亡与线粒体的关系。

21. 在这里，我们报道不兼容的水稻（Oryza sativa）稻瘟病菌相互作用诱导水稻细胞中铁和活性氧（ROS）依赖的肥大细胞死亡。 在无毒的米曲霉感染过程中，水稻叶片鞘组织的HR细胞死亡后，组织中积累的铁离子和ROS（即H2O2）会累积。 相反，在米曲霉的强力感染或真菌引发剂几丁质处理期间，铁不会在水稻细胞中积累。 ΔOs-nadp-me2-3突变型水稻中无毒的米曲霉感染不会触发铁和ROS的积累并抑制了HR细胞的死亡，这表明NADP-苹果酸酶2是水稻中肥育细胞死亡所必需的。 小分子ferroptosis抑制剂去铁胺，ferrostatin-1和细胞松弛素E和NADPH氧化酶抑制剂diphenyleneiodonium抑制铁依赖的ROS积累和脂质过氧化作用，从而完全减轻稻瘟病菌在水稻皮中的HR细胞死亡。 相比之下，小分子诱导蛋白erastin触发了铁依赖的ROS积累和谷胱甘肽耗竭，最终导致水稻对稻瘟病菌的反应导致HR细胞死亡。本文说明铁死亡作为一种保守生物过程在自然界广泛存在。

22.已经显示双氢青蒿素（DHA）能够抑制癌症生长，而DHA的潜在分子机制诱导急性髓性白血病（AML）细胞死亡仍然在很大程度上难以捉摸。 在本研究中，我们检查了DHA对AML细胞增殖和铁死亡的影响，并阐明了潜在的分子机制。 我们发现DHA强烈抑制AML细胞系的活力并阻止细胞周期在G0 / G1期。 进一步的研究发现，DHA有效诱导AML细胞的铁死亡， 机制上，DHA通过调节AMPK / mTOR / p70S6k信号通路的活性诱导自噬，加速铁蛋白的降解，增加不稳定的铁池，促进细胞ROS的积累并最终导致铁细胞凋亡。 ISCU（铁硫簇装配酶，线粒体蛋白）的过表达通过调节铁代谢，拯救线粒体功能和增加GSH水平显着减弱DHA诱导的铁死亡。 同时，FTH重建的AML细胞也表现出降低的脂质过氧化物含量并恢复了DHA诱导的铁死亡。 本文介绍了铁死亡与线粒体自噬和线粒体功能的关系。

23.高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）仍然是未得到满足的医学挑战。 在这里，我们揭示了HGSOC中意外的代谢异质性。 通过结合蛋白质组学，代谢组学和生物遗传学分析，我们确定了两个分子亚组，即低OXPHOS和高OXPHOS。 虽然低OXPHOS表现出糖酵解代谢，但高OXPHOS HGSOC依赖于氧化磷酸化，由谷氨酰胺和脂肪酸氧化支持，并显示出慢性氧化应激。 我们确定了PML-PGC-1α轴在高OXPHOS HGSOC代谢特征中的重要作用。 在高OXPHOS肿瘤中，慢性氧化应激促进PML-核体的聚集，导致转录共激活因子PGC-1α的活化。 活性PGC-1α增加电子传递链复合物的合成，从而促进线粒体呼吸。 重要的是，高OXPHOS HGSOCs对常规化学疗法的反应增强，其中增加的氧化应激，PML和潜在的ferroptosis发挥关键作用。 本文关联了铁死亡与线粒体功能。

24.谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）对细胞膜修复，炎症抑制和抑制铁死亡至关重要。 GPX4上调为炎症和与ferroptosis相关的疾病提供了独特的药物发现机会。 然而，蛋白质活化剂的合理设计具有挑战性。 到目前为止，还没有报道过化合物激活GPX4的酶活性。 在这里，我们在GPX4中鉴定了潜在的变构位点，并使用新的计算策略和实验研究成功发现了8个GPX4激活剂。 来自虚拟筛选的化合物1增加了GPX4活性，抑制了铁死亡，减少了促炎性脂质介质的产生，并抑制了NF-κB途径的活化。 进一步的化学合成和结构 - 活性关系研究揭示了七个更多的激活剂。 最强的化合物1d4在无细胞试验中在20μM时将GPX4活性增加至150％，在细胞提取物中增加至61μM。本文介绍了新型铁死亡调节剂挺进崭新的2020.

25. 在2型炎性条件下，人气道上皮细胞（HAEC）会产生proproroptotic的氢过氧-花生四烯酰基-磷脂酰乙醇胺（HpETE-PEs）作为死亡信号。 15-HpETE-PE的产生取决于与PE结合蛋白1（PEBP1）结合的15-脂氧合酶1（15LO1）的激活。 我们假设这些proproproptotictic磷脂诱导的细胞膜损伤触发代偿性生存途径，尤其是自噬途径，以防止通过程序性死亡而消除细胞。 我们发现，PEBP1对于驱动与促铁死亡15LO1和自噬蛋白微管相关轻链3（LC3）的动态相互作用至关重要。 此外，由15LO1-PEBP1生成的铁代磷脂15-HpETE-PE促进了LC3-1脂质化，从而刺激自噬。 这种自噬的同时激活可保护细胞免于铁死亡和线粒体DNA的释放。 在2型Hi哮喘中也观察到类似的发现，在HAEC中高水平的15LO1-PEBP1和LC3-II与低支气管肺泡灌洗液线粒体DNA和更严重的疾病有关。 15LO1-PEBP1复合物及其氢过氧磷脂同时伴随着铁死亡和自噬的激活，揭示了一种与哮喘有关并适于治疗靶向的病理生物学途径。本文介绍了铁死亡与自噬以及过敏性疾病的关联。

26.肿瘤中治疗抗性的快速发展构成了临床肿瘤学的技术瓶颈。 Ferroptosis是一种具有临床翻译潜力的受调节细胞死亡的形式，但是，单独使用Ferroptosis诱导剂的功效易受多种内源性因素的影响，因此迫切需要一些协同作用机制。 在这里，我们报告了一种基于无定形碳酸钙（ACC）的纳米组装物，用于靶向肿瘤的铁死亡疾病治疗，其中完全可降解的ACC底物可以与阿霉素（DOX）和Fe2之间的治疗相互作用协同作用。 纳米平台同时被树枝状聚合物与金属蛋白酶2（MMP-2）脱落的PEG或靶向配体修饰，从而在循环寿命和肿瘤特异性摄取之间提供功能平衡。 治疗性货物可以通过酸度触发的ACC降解以自我调节的方式在细胞内释放，其中DOX可以通过产生H2O2来放大Fe2的铁死亡作用。本文属于临床研究。

27.尽管氧化锰纳米材料（MONs）在生物医学中得到广泛应用，但是MONs的固有免疫原性仍不清楚。 在本文中，首先提出了MnOx纳米钉（NSs）作为肿瘤微环境（TME）反应性纳米佐剂和免疫原性细胞死亡（ICD）药物，用于基于癌症纳米疫苗的免疫疗法。 具有大中孔结构的MnOx NS对卵清蛋白和肿瘤细胞片段显示出超高的加载效率。 通过化学动力疗法与铁死亡的诱导以及抗原刺激相结合的ICD表现出更好的协同免疫增强作用。 此外，获得的纳米疫苗不仅可以实现TME响应磁共振/光声双模成像对比，而且还可以有效抑制原发/远端肿瘤生长以及肿瘤转移。本文属于铁死亡应用研究特别是免疫增强剂和肿瘤成像方面。

28.System xc-通过导入胱氨酸并与谷氨酸交换来促进谷胱甘肽（GSH）的合成，并保护细胞免于铁死亡。 转化生长因子β1（TGF-β1）导致氧化还原失衡； 然而，其在系统XC调节中的作用仍知之甚少。 本研究首次表明TGF-β1抑制了具有早期TGF-β1基因的PLC / PRF / 5，Huh7，Huh6和HepG2细胞中xCT（xc-系统的催化亚基）的蛋白质和mRNA水平。具有晚期TGF-β1基因签名的SNU387，SNU449，SNU475和SK-Hep1细胞没有这种特征。 TGF-β1处理24小时以剂量依赖的方式降低xCT表达，但是通过用TGF-β1受体抑制剂预处理，这种TGF-β1诱导的抑制作用减弱了。 TGF-β1介导的xCT抑制被Smad3阻止，但未被Smad2或Smad4敲低阻止，而被Smad3过表达增强。 TGF-β1降低了对照细胞的GSH水平，但没有降低xCT过表达的细胞。 此外，TGF-β1增加了PLC / PRF / 5细胞中的活性氧（ROS）水平，并增强了Huh7细胞中叔丁基过氧化氢诱导的ROS水平。 这些变化被xCT过表达所逆转。 TGF-β1处理在PLC / PRF / 5和Huh7细胞中分别在2天和8天后最终诱导了铁死亡和去铁胺依赖性脂质过氧化作用，但在SNU475和SK-Hep1细胞中却没有。 预处理TGF-β12天可增强PLC / PRF / 5和Huh7细胞中由GSH过氧化物酶4（GPX4）抑制剂RSL3诱导的细胞活力的降低。 总之，TGF-β1通过Smad3激活抑制xCT表达，并增强具有早期TGF-β1信号的肝癌细胞的脂质过氧化作用，这将受益于GPX4的靶向。

29.CELL也可以发综述，稀罕了。

30.许多转运蛋白和酶，包括ATB0，xCT和基质金属蛋白酶（MMP），都参与了细胞代谢和肿瘤微环境的改变，在恶性肿瘤中通常异常上调。 同时，这些失调的转运蛋白和酶不仅为抑制肿瘤进展的药理学阻断提供了靶标，而且为肿瘤特异性的传递提供了靶标。 尽管转运蛋白和MMP已被广泛报道用于抗肿瘤药物的递送，但尚未阐明利用两种策略的可行性。 在这里，我们开发了一种MMP2激活的ATB0靶向脂质体，其中含有阿霉素和索拉非尼（DS @ MA-LS），可用于癌症治疗的最佳肿瘤药物递送。 DS @ MA-LS旨在延长血液循环，并在MMP2裂解作用下使PEG壳脱盖，以暴露赖氨酸并靶向过表达的ATB0，以增强肿瘤分布和癌细胞摄取。 除了负载药物的抗癌作用外，内吞脂质体还可以进一步增加ROS的产生并抑制抗氧化系统，从而放大氧化应激。 如预期的那样，DS @ MA-LS通过MMP2控制的配体暴露和ATB0介导的摄取显示出靶向肿瘤部位的增强的药物递送。 更重要的是，DS @ MA-LS通过增强细胞凋亡和促铁死亡作用，成功地抑制了体内外肿瘤的生长和癌细胞的增殖，这归因于ROS的增加和GSH合成的减弱，从而导致氧化应激的增加。本文属于临床前研究。

31.癌症中的代谢变化代表致癌突变的趋同效应。 我们假设，在模拟骨髓微环境的离体系统中比较正常原代小鼠造血细胞及其恶性对应物的代谢受限基因筛选将定义急性髓细胞性白血病（AML）的独特漏洞。 白血病细胞而不是正常的骨髓细胞依赖于醛脱氢酶3a2（Aldh3a2）酶，该酶氧化长链脂族醛以防止细胞氧化损伤。 醛是癌症中增加的氧化磷酸化作用和核苷酸合成的副产物，是由细胞死亡，铁死亡的非半胱天冬酶依赖性形式基础的脂质过氧化物产生的。 在多个小鼠和人类骨髓性白血病中均观察到白血病细胞对Aldh3a2的依赖性。 Aldh3a2抑制作用与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制作用是合成致命的，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制作用是已知的铁死亡触发因素，其自身对AML细胞的影响最小。本文介绍了一种促铁死亡蛋白。

32.Poly rC结合蛋白1（PCBP1）是一种多功能蛋白，可作为胞质铁伴侣，将铁结合并转移至哺乳动物细胞中的受体蛋白上。 虽然PCBP1在细胞中分布铁，但它在哺乳动物组织中铁的管理中的作用仍未探索。 肝脏高度专门用于铁的吸收，利用，储存和分泌。 肝细胞中缺乏PCBP1的小鼠表现出肝铁稳态缺乏，肝铁水平低下，铁酶活性降低以及细胞自主铁调节系统的调控异常。 这些小鼠自发发展为肝脂肪变性，炎症和变性的肝脏疾病。 转录组分析表明脂质生物合成和氧化应激反应途径的激活，包括抗铁蛋白调解剂Gpx4。 尽管删除了PCBP1的肝脏缺铁，但是饮食中补充铁并不能预防脂肪变性。 相反，饮食中的铁限制和维生素E的抗氧化剂治疗可预防肝病。 缺失PCBP1的肝细胞表现出增加的不稳定铁和活性氧的产生，对铁和前氧化剂过敏，并由于未伴生铁的反应性而积累了氧化损伤的脂质。

33.尽管雄激素受体（AR）靶向疗法在临床上取得了成功，但AR信号的重新激活仍然是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展的主要驱动力。 在这项研究中，我们对长期暴露于多种AR抑制剂（ARI）的LNCaP细胞进行了全面的无偏性表征。 蛋白质组学和代谢组学相结合的分析暗示了在ARI耐药细胞中常见的，与葡萄糖和脂质代谢紊乱有关的后天代谢表型。 为了利用这种表型，我们描述了与ARI抗性始终相关的蛋白质子集，并突出了线粒体2，4-二烯酰辅酶A还原酶（DECR1），β-氧化的辅助酶，作为CRPC的临床相关生物标志物。 从机理上讲，DECR1通过控制饱和和不饱和磷脂之间的平衡来参与氧化还原稳态。 DECR1敲除可诱导内质网应激，并使CRPC细胞对铁死亡敏感。 在体内，DECR1缺失会损害脂质代谢并降低CRPC肿瘤的生长，从而强调DECR1在治疗耐药性发展中的重要性。本文介绍了铁死亡与脂质代谢。

34.富含脑的Ras同源物（Rheb1），一种小GTP酶，在调节细胞生长，分化和存活中起关键作用。 但是，Rheb1在肾小管细胞存活和急性肾损伤（AKI）中的作用和机制尚待探索。 在这里，我们发现Rheb1信号在AKI患者和顺铂治疗的小鼠的肾小管中被激活。 生成了小鼠小管特异性缺失Rheb1（Tubule-Rheb1-/-）的模型。 与对照同窝仔相比，Tubule-Rheb1-/-小鼠在出生后两个月内表型正常，但在注射顺铂后出现更严重的肾功能不全，肾小管细胞死亡，包括凋亡，坏死性病和铁死亡，线粒体缺陷和较少的PGC-1α表达。 在原代培养的肾小管细胞中，Rheb1切除加剧了顺铂诱导的细胞死亡和线粒体缺陷。 此外，肾小管细胞中Tsc1的单倍剂量不足导致Rheb1活化并减轻了顺铂诱导的细胞死亡，线粒体缺陷和AKI。

35.Ferroptosis是一种新的程序性细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化作用，并已显示出与多种疾病有关，包括癌症。 刺激癌细胞中的铁死亡可能是癌症治疗的潜在策略。 因此，促铁素体病诱导药物在癌症治疗中引起了越来越多的关注。 在这里，我们显示了从石end石D中分离得到的天然产物erianin，通过诱导肺癌细胞的细胞死亡和抑制细胞迁移发挥其抗癌活性。 随后，我们首次证明了erianin诱导肺癌细胞的铁死亡，并伴有ROS积累，脂质过氧化和GSH耗竭。 促铁蛋白抑制剂Fer-1和Lip-1而非Z-VAD-FMK，CQ或necrostatin-1挽救了erianin诱导的细胞死亡，这表明ferroptosis促成了erianin诱导的细胞死亡。 此外，我们证明了Ca2 / CaM信号传导是erianin诱导的铁死亡的关键介体，并且该信号的阻断通过抑制铁死亡来显着挽救erianin治疗诱导的细胞死亡。 本文介绍了一种铁死亡的诱导剂。

36.阿霉素（DOX）是一种化学治疗剂，可诱导心脏毒性，称为阿霉素诱发的心肌病（DIC）。 这种心脏毒性通常限制了恶性肿瘤的化疗，并伴有不良的预后。 但是，这种心脏毒性的分子机制尚未完全阐明。 在这里，我们表明DOX下调了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）并通过线粒体中的DOX-Fe2复合物诱导了过多的脂质过氧化作用，从而导致线粒体依赖性铁死亡。 我们还表明，线粒体依赖性铁死亡是DOX心脏毒性的主要原因。 在DIC小鼠中，左心室射血分数显着受损，并在第14天诱导了纤维化和TUNEL细胞。此外，GPx4（一种肥大病的内源性调节剂）被下调，并伴随着脂质过氧化物的积累，尤其是在线粒体中。 这些心脏损伤在GPx4 Tg小鼠中得到缓解，在GPx4异源缺失小鼠中加剧了。 在培养的心肌细胞中，GPx4的过表达或针对线粒体中Fe2的铁螯合阻止了DOX诱导的铁死亡，表明DOX触发了线粒体的铁死亡。 此外，同时与ferrostatin-1和zVAD-FMK一起抑制铁死亡和细胞凋亡完全防止了DOX诱导的心肌细胞死亡。本文关联了铁死亡与线粒体功能

37.尽管血清中丰富的金属结合蛋白转铁蛋白（由Trf基因编码）主要在肝脏中合成，但在肝脏中的功能很大程度上未知。 在这里，我们生成了肝细胞特异的Trf基因敲除小鼠（Trf-LKO），它们既活泼又能育，但红细胞生成能力受损，铁代谢发生改变。 此外，用高铁饮食喂养Trf-LKO小鼠会增加它们易患由肥大病引起的肝纤维化的可能性。 重要的是，我们发现用铁蛋白抑制剂铁蛋白1来治疗Trf-LKO小鼠能有效地挽救高膳食铁或四氯化碳（CCl4）注射引起的肝纤维化。 此外，在Trf-LKO小鼠中删除肝Slc39a14表达可显着减少肝铁蓄积，从而减少高铁饮食或CCl4注射引起的由铁死亡介导的肝纤维化。 最后，我们发现与健康对照组相比，肝硬化患者的血清转铁蛋白和肝转铁蛋白水平显着降低，肝铁和脂质过氧化水平更高。

38.本文介绍了植物在感染中也会导致铁死亡，说明铁死亡的普遍性和保守性。

39.维持铁稳态对于正确的心脏功能至关重要。 铁缺乏和铁超负荷都通过复杂的机制与心肌病和心力衰竭相关。 尽管铁蛋白通过储存过量的细胞铁而在铁代谢中起着重要作用，但在心肌细胞中铁蛋白的分子功能仍然未知。将表达条件性Fth敲除等位基因的小鼠与两个表达Cre重组酶的小鼠杂交，导致后代在肌细胞（MCK-Cre）或心肌细胞（Myh6-Cre）中缺乏Fth表达。 心肌细胞中缺乏Fth的小鼠心脏铁水平降低，氧化应激增加，导致衰老后心脏受到轻度伤害。 但是，以高铁饮食喂养这些小鼠会导致严重的心脏损伤和肥厚型心肌病，具有铁死亡典型的分子特征，包括减少的谷胱甘肽（GSH）水平和增加的脂质过氧化作用。 Ferrostatin-1（一种特定的铁减少病抑制剂）挽救了这种表型，支持了铁死亡在心脏中发挥病理生理作用的观点。 最后，我们发现缺乏Fth的心肌细胞降低了肥大症调节因子Slc7a11的表达，并且选择性地在心肌细胞中过表达Slc7a11增加了GSH的水平并预防了心脏铁死亡。

40.目前卵巢透明细胞癌（OCCC）的治疗选择仅限于铂类药物和其他细胞毒性药物的组合，由于内在的化学耐药性，患者对此反应不佳。 因此，迫切需要为OCCC开发替代治疗策略。半胱氨酸剥夺抑制了体外和体内OCCC的生长，没有明显的毒性。 OCCC中半胱氨酸剥夺诱导的细胞死亡模式取决于其先天代谢谱。 半胱氨酸剥夺的糖酵解OCCC主要通过氧化应激依赖性坏死和铁死亡来消除，否则可通过用抗氧化剂进行预处理来预防。 同时，依赖线粒体呼吸的生物能的OCCC可通过凋亡得到抑制，否则，仅通过半胱氨酸前体而不是抗氧化剂进行预处理就可以避免这种情况。 半胱氨酸剥夺通过限制线粒体中的铁硫（Fe-S）簇合成来诱导呼吸OCCC中的凋亡，如果不这样做，电子传输链可能会被破坏。 呼吸性OCCC通过增加铁进入线粒体的数量来应对Fe-S团簇缺陷，从而导致铁超负荷，线粒体损坏和最终细胞死亡。 本文关联了铁死亡与线粒体功能。

41.尽管癌症免疫疗法已成为一种非常有前途的癌症治疗方法，但它仅对几种癌症有效。 光免疫疗法（例如光动力/光热疗法）可以协同增强免疫疗法的免疫反应。 但是，过度产生的免疫原性会引起严重的炎症反应综合征。 在本文中，仿生磁性纳米粒子Fe3 O4 -SAS @ PLT被报道为一种新的方法，用于敏化有效的铁死亡和产生轻度的免疫原性，从而提高用于癌症免疫治疗的非炎性肿瘤的应答率。 Fe3 O4 -SAS @ PLT由载有柳氮磺胺吡啶（SAS）的中孔磁性纳米颗粒（Fe3 O4）和血小板（PLT）膜伪装制成，并通过抑制谷氨酸-胱氨酸反转运蛋白系统Xc途径触发了肥大细胞死亡。 Fe3 O4 -SAS @ PLT介导的肥大病可显着提高程序性细胞死亡1免疫检查点封锁疗法的功效，并在4T1转移性肿瘤小鼠模型中实现连续消灭肿瘤。 蛋白质组学研究表明，Fe3 O4 -SAS @ PLT介导的铁死亡不仅可以诱导肿瘤特异性免疫反应，而且可以有效地使巨噬细胞从免疫抑制M2表型重新极化为抗肿瘤M1表型。 本文介绍了铁死亡的应用及与免疫的关系。

42.Ferroptosis是一种由氧化还原平衡受损引起的细胞死亡的非凋亡形式，在神经退行性疾病领域越来越受到关注。 我们最近显示，小传导钙激活的K（SK）通道的激活可调节线粒体呼吸并保护神经元细胞免于氧化死亡。 在这里，我们研究了用CyPPA激活SK通道是否诱导糖酵解转变，从而增加了神经元细胞对抗ferroptosis的适应力，而这种作用是在体外和在暴露于线粒体毒物的线虫C. elegans中诱导的。 高分辨率呼​​吸测定法和细胞外​​通量分析显示，CyPPA，SK通道的正调节剂，稍微降低了线粒体复合物I的活性，同时增加了糖酵解和乳酸的产生。 同时，CyPPA将神经元细胞从铁死亡中拯救出来，同时清除线粒体ROS和抑制糖酵解降低了其保护作用。 此外，SK通道激活增加了线粒体毒素挑战的秀丽隐杆线虫的存活。 本文关联了铁死亡与线粒体功能。

43.尽管铁氧疗法在癌症治疗中的前景越来越大，但由于芬太顿在肿瘤环境中的催化效率受到损害，其治疗效果仍然很差。 我们在此报告了一种用于光声（PA）成像引导的第二近红外光热铁疗法的具有高光热转换效率的混合半导体纳米酶（HSN）。 HSN包含两亲性半导体聚合物作为光热转换器，PA发射体和铁螯合的Fenton催化剂。 在光辐照下，HSN不仅产生热量以诱导细胞毒性，而且增强芬顿反应。 ·OH生成的增加既促进了铁死亡，又促进了细胞凋亡，氧化了HSN（42 nm），并将其转变为具有提高的肿瘤内通透性的微小片段（1.7 nm）。 非侵入性无缝协同作用导致放大的治疗效果，包括深度消融深度（9毫米），转移相关蛋白的表达减少以及抑制从原发肿瘤到远处器官的转移。 本文属于铁死亡的应用研究

44.RAS突变限制了抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体与化学疗法联合治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的有效性。 因此，新的细胞死亡形式已集中于鉴定抑制Ras诱导的肿瘤发生的间接靶标。 最近，越来越多的证据表明，触发铁质铁死亡的潜力可用于癌症治疗，尤其是消除对传统疗法有抵抗力的侵袭性恶性肿瘤。CCK-8分析表明，在KRAS突变CRC细胞中，将125 µg / mlβ-榄香烯与25 µg / ml西妥昔单抗联合使用可获得协同作用。 AV / PI染色提示β-榄香烯和西妥昔单抗治疗后细胞死亡为非凋亡模式。 在体外，β-榄香烯与西妥昔单抗联用可诱导铁依赖的活性氧（ROS）积累，谷胱甘肽（GSH）耗竭，脂质过氧化，HO-1和运铁蛋白的上调以及负调控蛋白对肥大症的影响KRAS突变CRC细胞中的（GPX4，SLC7A11，FTH1，谷氨酰胺酶和SLC40A1）。 同时，β-榄香烯和西妥昔单抗的联合治疗抑制细胞迁移并降低间充质标记物（波形蛋白，N-钙粘着蛋白，Slug，Snail和MMP-9）的表达，但促进上皮标记物E-钙粘着蛋白的表达。 此外，铁死亡抑制剂而不是其他细胞死亡抑制剂消除了β-榄香烯与西妥昔单抗联合对KRAS突变CRC细胞的作用。 在体内，与β-榄香烯和西妥昔单抗共同治疗可抑制KRAS突变体肿瘤的生长和淋巴结转移。

45.铁诱导的视网膜毒性的机制尚不完全清楚。 先前的研究表明，玻璃体内注射Fe2会导致光感受器（PR）氧化应激，导致PR在14天之内死亡，并且视锥细胞比视杆更容易受到铁死亡的氧化损伤。 为了进一步研究玻璃体内铁引起的视网膜毒性机制并阐明铁在其他小鼠模型中引起的视网膜病变的机制，将Fe2，Fe3或盐水注入成年野生型小鼠的玻璃体中。 Ferrostatin-1的预处理用于研究铁诱导的视网膜毒性是否是由铁死亡引起的。 在注射后第2天和第7天进行体内视网膜成像和光学相干断层扫描的颜色和自发荧光。 第1天收集眼睛进行定量PCR和Western分析，第2天和第7天进行免疫荧光。体内成像和免疫荧光显示，Fe2而非Fe3引起PR氧化损伤和第2天的自体荧光，导致PR死亡和死亡。视网膜色素上皮细胞（RPE）在第7天自发荧光。在第1天进行定量PCR和Western分析表明，Fe2和Fe3均可诱导视网膜中铁的蓄积。 但是，只有Fe2会升高视网膜上的氧化应激标志物和铁死亡成分的水平，并杀死PRs。 Ferrostatin-1无法保护视网膜免受Fe2诱导的氧化损伤。 为了研究Fe2诱导的RPE自发荧光的机制，对6周龄的rd10突变小鼠进行了玻璃体内注射Fe2或Fe3，几乎完全丧失了PR，但均未引起RPE自发荧光。本文介绍诱导铁死亡的是二价铁离子增多。

46.基于聚合物的治疗载体的纳米工程有望用于精确的癌症治疗。 在此，我们报道了用顺铂抗癌药物（Pt药物）和Fe3O4纳米颗粒（表示为Pt或Fe3O4 @ PP）封装的多肽载体作为T2加权磁共振成像（MRI）指导的化学-铁死亡联合治疗的治疗方法的制造。 通过调节Fe 3 O 4纳米颗粒的添加量，可以很好地控制每个多肽载体的Fe 3 O 4纳米颗粒的数量。 肿瘤微环境可以触发Pt药物和Fe2 / 3的释放，从而诱导细胞内级联反应产生足够的·OH用于铁死亡治疗。 此外，释放的Pt药物可引起肿瘤细胞凋亡。 同时，包裹的Fe 3 O 4纳米颗粒也可用于肿瘤的T2加权MRI。 体外和体内结果均表明，所报道的Pt或Fe3O4 @ PP可以有效抑制癌细胞的生长，而不会引起明显的全身毒性。 重要的是，多肽媒介物可以显着降低体内游离Pt药物的副作用，因此可以提高药物的输送效率。 本文介绍了铁死亡的应用。

47.默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见且高度侵袭性的皮肤癌，具有频繁的病毒病因。 确实，在大约80％的病例中，与默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）相关。 病毒T抗原的表达对于病毒阳性肿瘤细胞的生长至关重要。 由于青蒿琥酯（一种用于治疗疟疾的药物）据报道具有其他抗肿瘤和抗病毒活性，因此我们试图在临床前评估青蒿琥酯对MCC的作用。 我们发现青蒿琥酯抑制体外MCPyV阳性MCC细胞的生长和存活。 该作用伴随着大T抗原（LT）表达的降低。 但是，值得注意的是，它甚至比shRNA介导的LT表达下调更为有效。 有趣的是，在一种MCC细胞系（WaGa）中，T抗原敲低使细胞对青蒿琥酯的敏感性降低，而对于其他两种MCC细胞系，我们无法证实这种关系。 从机理上讲，青蒿琥酯主要在MCPyV阳性MCC细胞中诱导铁死亡，因为已知的促肥大抑制剂如DFO，BAF-A1，Fer-1和β-巯基乙醇减少了青蒿琥酯引起的死亡。 最后，青蒿琥酯在异种移植小鼠中的应用证明已建立的MCC肿瘤的生长可以在体内得到显着抑制。

48.炎症性肠病（IBD）的发病率上升已成为一种全球现象，可能与采用西方生活方式有关。 饮食习惯的西方化部分特征在于富含ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA）花生四烯酸（AA），这增加了患IBD的风险。 谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）可防止脂质过氧化（LPO）和称为铁死亡的细胞死亡。 我们报告在克罗恩病（CD）中的小肠上皮细胞（IEC）表现出受损的GPX4活性和LPO的迹象。 PUFA尤其是AA触发IEC的细胞因子反应，而GPX4限制了它的反应。 尽管GPX4不控制AA代谢，但细胞因子的产生受制于铁死亡的类似机制。 富含PUFA的西方饮食会在IEC中缺乏Gpx4等位基因的小鼠中引发局灶性肉芽肿样嗜中性肠炎。

49.越来越多的证据表明，多次或长期暴露于全身麻醉（GA）可能不利于年轻受试者的认知发展，也可能有助于加速老年人的神经变性。 铁对于正常的神经元功能是必不可少的，大脑中过量的铁与几种神经退行性疾病有关。 然而，铁在GA诱导的神经毒性和认知功能障碍中的作用仍然难以捉摸。我们使用了包括幼年大鼠和老年小鼠在内的主要海马神经元和啮齿动物，检查了GA是否会影响铁的代谢以及这种影响是否对神经元结局有所贡献。 此外，进行了铁代谢的药理抑制，以探索GA介导的脑内铁超负荷的分子机制。我们的结果表明，在体外海马神经元培养物中和体内海马中，静脉注射氯胺酮或吸入七氟醚引起的GA干扰铁稳态并导致铁超负荷。 有趣的是，氯胺酮或七氟醚引起的认知功能障碍很可能是由新型铁依赖性调节的细胞死亡，铁死亡引起的。 值得注意的是，铁螯合剂去铁酮可减轻GA诱导的线粒体功能障碍，铁死亡和进一步的认知缺陷。 此外，我们发现，GADAR诱导的铁死亡通过NMDAR-RASD1信号经由DMT1在大脑中的激活而激活的。

50.半胱氨酸的消耗导致人类胰腺癌细胞的铁死亡，并提高了小鼠的存活率。